CSCO 2021版黑色素瘤诊疗指南在2020版指南基础上进行更新，注重遵循NCCN指南与中国研究结果相结合的理念，尤其是肢端和黏膜亚型，更加强调了国内研究证据的重要性。新版指南在皮肤/肢端/黏膜黑色素瘤辅助治疗均有相应的重要更新，相信将为中国黑色素瘤患者带来更大的获益。

一、 皮肤型黑色素瘤

①针对Ⅲ期术后患者，对PD-1单抗1年的推荐等级进行了调整，在Ⅱ级推荐中增加了“帕博利珠单抗1年”，在Ⅲ级推荐中增加了“特瑞普利单抗1年”。

2017年2月19日，FDA批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于高风险Ⅲ期黑色素瘤手术完全切除患者的辅助治疗。这一获批是基于大型3期临床研究KEYNOTE-054数据^［1］。该研究纳入完全切除的Ⅲ期患者（包括ⅢA、ⅢB、ⅢC淋巴结转移1~3个以及ⅢC淋巴结转移超过4个），结果提示与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗1年能显著延长患者的无复发生存期。帕博利珠单抗组1年无复发生存率为 75.4%，安慰剂组为 61%，无复发风险下降43%。

②针对Ⅳ期术后患者，将Ⅰ级推荐的“PD-1单抗1年”调整为为Ⅲ级推荐“纳武利尤单抗1年”，并在Ⅲ级推荐中增加了帕博利珠单抗1年、特瑞普利单抗1年”。

2017年12月，美国FDA批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）作为ⅢB、ⅢC或者Ⅳ期完全切除的皮肤黑色素瘤患者术后的单药辅助治疗。该获批是基于CheckMate 238 Ⅲ随机对照研究^［2］，该研究对比纳武利尤单抗（3mg/kg）与伊匹木单抗（10mg/kg）在ⅢB、ⅢC、Ⅳ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗，12个月的RFS率分别为70.5%和60.8%，纳武利尤单抗组复发或死亡风险较伊匹木单抗组下降35%（HR：0.65，P<0.001）；而纳武利尤单抗组3~4级不良反应发生率只有14.4%，显著低于伊匹木单抗组的45.9%。

二、 肢端型黑色素瘤

针对Ⅲ期术后患者，对“PD-1单抗1年”的推荐等级进行了调整，在Ⅲ级推荐中增加了“帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、纳武利尤单抗”。针对IV期术后患者，将“PD-1单抗1年”从I级推荐中删除。

有关肢端黑色素瘤（AM）术后辅助研究较少。2011年北京大学肿瘤医院黑色素瘤中心针对肢端黑色素瘤辅助治疗开展的Ⅱ期临床研究^[3]，高危（Ⅱb～Ⅲc）术后AM患者随机分为高剂量干扰素辅助治疗4周（A组）和1年（B组），两组的中位RFS分别为17.9个月和22.5个月。分层分析显示，Ⅲb～Ⅲc期患者的RFS曲线在A组与B组有显著性差异（P=0.02），RFS中位数A组（3.3个月）的淋巴结转移数（n⩾3）明显短于B组（11.9个月），差异有显著性（P=0.004）。结论提示：对于Ⅲb～Ⅲc AM或≥3淋巴结转移患者，1年方案可能更加获益，针对Ⅱb～Ⅲa的患者或耐受性欠佳的患者，4周方案亦可选择。目前肢端黑色素瘤的辅助治疗，对于ⅡB～Ⅲ期患者，Ⅰ级专家推荐仍以高剂量干扰素辅助治疗为主，PD-1单抗因缺乏肢端辅助的研究数据，Ⅲ级推荐。对于Ⅳ期术后患者，删除“PD-1单抗辅助”推荐。

三、 黏膜型黑色素瘤

“大剂量干扰素”从Ⅱ级调整为Ⅲ级推荐，“特瑞普利单抗”从II级调整为Ⅲ级推荐，并备注（PD-L1阳性），增加“达拉非尼+曲美替尼（BRAF V600突变）”为Ⅲ级推荐。

黏膜黑色素瘤术后辅助化疗vs HD-IFN的2期/3期研究均证实了辅助化疗优于HD-IFN^[4-6]。故Ⅰ级专家推荐为：替莫唑胺联合顺铂的辅助化疗，若为头颈部黏膜黑色素瘤，可酌情联合局部放疗。辅助大剂量干扰素治疗可作为黏膜黑色素瘤患者的备选，总体改善无复发生存时间不如辅助化疗，但部分患者仍可从中获益。具体用法：干扰素α-2b，静脉注射15×109 U/（m2·d），第1~5天/周，持续4周，然后皮下注射9×109 U/d，每周3次，持续48周^［5-7］。

辅助PD-1单抗治疗目前已在皮肤黑色素瘤中得到疗效验证。黏膜黑色素瘤辅助 PD-1 单抗vs.大剂量干扰素的研究于2021年ASCO会议发布，研究共入组 145例黏膜黑色素瘤术后无转移患者，按 1：1随机至大剂量干扰素组和PD1（特瑞普利单抗）组，研究结果显示：干扰素组中位 RFS为 13.9 个月，特瑞普利单抗组为13.6个月，干扰素组 DMFS为14.6个月，特瑞普利单抗组为 14.4个月；PD-L1表达阳性亚组，干扰素组中位 RFS为 11.1 个月，特瑞普利单抗组为17.3个月，干扰素组 DMFS为11.1个月，特瑞普利单抗组为 17.8个月。研究结果证实，辅助干扰素治疗和辅助PD1治疗均能延长黏膜黑色素瘤患者的PFS，在PD-L1表达阳性（JS311试剂盒）人群中，辅助PD1治疗可能更能获益^［7］。具体用法：特瑞普利单抗3mg/kg，q2w，治疗1年。

四、眼部黑色素瘤

眼部黑色素瘤基因突变率低，最常出现肝转移，免疫治疗疗效差，相比皮肤/肢端黑色素瘤，恶性程度更高，治疗难度更大。因此辅助治疗极为关键。目前仍以大剂量干扰素辅助治疗为主要推荐，未来亟需随机对照研究探索更好的辅助治疗模式。

参考文献：

[1]. EGGERMONT A, BLANK C U, MANDALA M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage Ⅲ melanoma. N Engl J Med, 2018, 378 (19): 1789-1801. 

[2]. WEBER J, MANDALA M, DEL V M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage Ⅲ or Ⅳ melanoma. N Engl J Med, 2017, 377 (19): 1824-1835.

[3] MAO L, SI L, CHI Z, et al. A randomised phase Ⅱ  trial of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alpha-2b in high-risk acral melanoma patients. Eur J Cancer, 2011, 47 (10): 1498-1503. 

［4］BIN LIAN, LU SI, CHUANLIANG CUI, et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing high-dose IFN-a2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma,  2012 ASCO Annual Meeting,  Chicago,  United States,  2012. 6. 1-6. 5. Oral Presentation. 

［5］BIN LIAN, LU SI, CHUANLIANG CUI, et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing high-dose IFN-a 2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma. Clin Cancer Res, 2013, 19 (16): 4488-4498. 

［6］B LIAN, CL CUI, X SONG, et al. Phase 3 randomized, multicenter trial comparing high-dose IFN-a2b with temozolomide plus cisplatin as adjuvant therapy for resected mucosal melanoma. 2018 ASCO Annual Meeting,  Chicago,  United States,  2018. 6. 1-6. 5. Poster Presentation. 

［7］CUI CL, LIAN B, SI L, et al. Adjuvant anti-PD-1 ab (Toripalimab) versus high-dose IFN-a2b in resected mucosal melanoma: A phase Ⅱ randomized trial.2021 ASCO Annual Meeting, Poster:9573.