临床试验是新药研发的必经阶段，试验的成败直接影响药物在人体中疗效的探索，是研究药物能否最终成功转化，如何提高临床试验的质量和效率是关键要点。在第六届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会（SCRC）暨第十九届全国癌症康复与姑息医学大会上，《医师报》特别邀请山东省肿瘤医院孙玉萍教授为我们拨云见日，从Ⅰ期临床试验开展的要素阐释山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究质效兼顾的经验。

把握新药研发枢纽，Ⅰ期临床研究中心落地山东省肿瘤医院

近年来我国新药研发进入快车道，临床试验至关重要，其中Ⅰ期临床试验是新药研发进程的枢纽，是药物首次在人体应用，探索初步的临床药理学及人体安全性评价的试验，旨在观察人体对新药的耐受程度和药代动力学，确定不良反应和安全剂量范围，为制定给药方案提供依据。

在国家鼓励药物创新研发的政策支持下，山东省肿瘤医院以实现临床科研型医院发展、打造国际一流的Ⅰ期临床研究中心为目标，由于金明院士亲自挂帅，全面布局，整合雄厚的基础研究平台、丰富的临床资源及优秀的研究团队，于2021年4月19日正式成立了符合规范的Ⅰ期临床研究中心（图1），经过两年多的建设，逐渐建成了完善规范的质量管理体系、安全防控体系和培训体系，实现了一体化、全链条的临床研究管理，成为国家肿瘤新药临床研究的孵化器和加速器，推进国产药物上市，推动新药走向国际。

图1 山东省肿瘤医院I期临床研究中心揭牌

优化流程兼顾质量把控，多方协作共建Ⅰ期临床试验

临床试验环环相扣，优化流程、把控质量是顺利开展临床试验的重要原则。为了提高试验效率，山东省肿瘤医院建立覆盖所有环节的绿色通道，实行负责人直接对接制度，及时解决试验过程出现的各项问题；实现灵活高效的时间安排，例如项目调研一般当天完成，项目审核随时进行，通常项目初审至终审完成时间约2~3天，伦理审核与合同制定等同步进行，7天内可完成；院内所有参与项目的科室和部门，积极性高、执行力强，极大提高了获得药物临床试验批件速度，缩短了试验流程时间。

在质量把控方面，山东省肿瘤医院开设了独立的Ⅰ期临床试验中心病房，配备了国际先进的、符合《药物临床试验质量管理规范》的软硬件设施，组建了一支有丰富临床试验经验的研究团队，专门收治参与Ⅰ期临床试验的受试者。

当前中心研究团队有9名研究者，其中3名主任医师，学历上有7名是博士和博士后，资历最浅的研究者也有三年以上的临床经验，团队还有13名专职研究护士，3名专职科室质控人员，1名药品管理人员，均具有强烈的责任感、优秀的学习能力和综合管理能力。此外，在主要研究者（PI）的安排上，医院会根据申办方的推荐，选择至少有5年以上临床研究经验的研究者，并根据研究者的兴趣及项目所需的研究对象合理调配。在部分的项目中，医院也会根据项目的需求实施双PI负责制，由专职研究人员和其他科室研究者共同担任PI，以保障临床试验高质量完成。

高质量高效率完成一个临床试验，除了流程优化、质量把控外，仍需研究中心、申办方医药研发外包企业（CRO）、受试者等多方协作，以保障试验的顺利进展。

山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心承接项目时，综合审查方案科学性、伦理性及可操作性。例如剂量爬坡试验，其样本采集和检查的时间窗设置通常较窄，表面上可行性高，然而可操作性不高，临床试验容易超窗。

同时，中心十分注重方案的培训，所有参与临床试验的人员均需积极认真地讨论并学习方案。在实施过程中，中心与研究人员保持密切沟通，跟进方案进展，解决方案中存在的任何问题，并及时开展前沿知识及安全防控知识相关培训。

而在招募受试者时，为了更准确把控临床试验数据的可靠性，本中心根据新药的特点及方案的要求严格筛选受试者，保证受试者充分知情，在用药过程中与受试者保持密切联系，观察受试者对药物的疗效反应和心理状态，以减少试验过程脱落，提高受试者用药安全性和获益程度。

在不良反应（AE）的管理上，中心极为重视，尤其观察使用低剂量患者是否出现不良反应，例如心脏毒性、脑毒性、眼毒性、肺毒性等方面的安全信号，若出现则及时进行各方沟通讨论，对后续方案分析优化。

此外，在临床试验过程中，利用新兴的科技手段和数据分析工具大有裨益，例如机器学习可更高效、更高质量地来保证临床试验的实施。目前中心已实施临床试验的电子管理系统，并持续完善我们试验相关的信息化建设。

Ⅰ期临床试验难点主要在于是首次人体试验，仍有许多未知问题等待探索，而患者们也易对获益与风险并存的Ⅰ期临床试验持观望态度。然而随着对癌症分子生物学认识的不断加深，针对不同分子治疗靶点的研究也在不断取得重大进展，如单克隆抗体、小分子靶向药物、免疫治疗药物（靶向免疫检查点）等，极大改进了试验设计的目的和方式，相比以往传统的药物疗效和安全性更好，参与Ⅰ期临床试验的受试者也从贡献者转化为受益者。

临床研究表明，近20年来，Ⅰ期临床试验中受试者的总体缓解率和临床获益率均极为显著地提高，总体缓解率从9.6%（95%CI：8.7-10.6）提高至18.0%（95%CI：15.7-20.5）（p＜0.0001），临床获益率从48.3%（95%CI：46.8-49.9）提高至61.9%（95%CI：58.9-64.8）（p＜0.0001）（图2 ）。

图2 2000-2019年Ⅰ期临床试验受试者缓解率变化曲线

孙玉萍教授总结

临床试验是新药研发的关键步骤，其顺利开展需综合考虑各方面因素，包括初始调研、项目承接、立项、伦理审查、项目启动、受试者入组、AE管理等，需优化流程，把控质量以提升临床试验质量和效率。征程万里风正劲，山东省肿瘤医院将赓续前行，普惠更多患者。

专家简介

孙玉萍 教授 山东省肿瘤医院1期临床研究中心主任、大内科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

山东省医学会精准医学分会候任主任委员

山东省抗癌协会肺癌分会候任主任委员

山东省免疫与医药生物技术学会转化医学分会主任委员

山东省医学会肿瘤学分会副主任委员

享受国务院特殊津贴专家

山东省泰山学者特聘专家

山东省有突出贡献中青年专家

参考文献：

1. Chihara D, et al. Early drug development in solid tumours: analysis of National Cancer Institute-sponsored phase 1 trials. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):512-521.

本栏目鸣谢单位：齐鲁制药

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