2023大咖秀现场 | 孙玉萍教授:夯实根基,创山东省肿瘤医院“质效兼优”Ⅰ期临床研究中心新品牌
临床试验是新药研发的必经阶段,试验的成败直接影响药物在人体中疗效的探索,是研究药物能否最终成功转化,如何提高临床试验的质量和效率是关键要点。在第六届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会(SCRC)暨第十九届全国癌症康复与姑息医学大会上,《医师报》特别邀请山东省肿瘤医院孙玉萍教授为我们拨云见日,从Ⅰ期临床试验开展的要素阐释山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究质效兼顾的经验。
把握新药研发枢纽,Ⅰ期临床研究中心落地山东省肿瘤医院
近年来我国新药研发进入快车道,临床试验至关重要,其中Ⅰ期临床试验是新药研发进程的枢纽,是药物首次在人体应用,探索初步的临床药理学及人体安全性评价的试验,旨在观察人体对新药的耐受程度和药代动力学,确定不良反应和安全剂量范围,为制定给药方案提供依据。
在国家鼓励药物创新研发的政策支持下,山东省肿瘤医院以实现临床科研型医院发展、打造国际一流的Ⅰ期临床研究中心为目标,由于金明院士亲自挂帅,全面布局,整合雄厚的基础研究平台、丰富的临床资源及优秀的研究团队,于2021年4月19日正式成立了符合规范的Ⅰ期临床研究中心(图1),经过两年多的建设,逐渐建成了完善规范的质量管理体系、安全防控体系和培训体系,实现了一体化、全链条的临床研究管理,成为国家肿瘤新药临床研究的孵化器和加速器,推进国产药物上市,推动新药走向国际。
图1 山东省肿瘤医院I期临床研究中心揭牌
优化流程兼顾质量把控,多方协作共建Ⅰ期临床试验
临床试验环环相扣,优化流程、把控质量是顺利开展临床试验的重要原则。为了提高试验效率,山东省肿瘤医院建立覆盖所有环节的绿色通道,实行负责人直接对接制度,及时解决试验过程出现的各项问题;实现灵活高效的时间安排,例如项目调研一般当天完成,项目审核随时进行,通常项目初审至终审完成时间约2~3天,伦理审核与合同制定等同步进行,7天内可完成;院内所有参与项目的科室和部门,积极性高、执行力强,极大提高了获得药物临床试验批件速度,缩短了试验流程时间。
在质量把控方面,山东省肿瘤医院开设了独立的Ⅰ期临床试验中心病房,配备了国际先进的、符合《药物临床试验质量管理规范》的软硬件设施,组建了一支有丰富临床试验经验的研究团队,专门收治参与Ⅰ期临床试验的受试者。
当前中心研究团队有9名研究者,其中3名主任医师,学历上有7名是博士和博士后,资历最浅的研究者也有三年以上的临床经验,团队还有13名专职研究护士,3名专职科室质控人员,1名药品管理人员,均具有强烈的责任感、优秀的学习能力和综合管理能力。此外,在主要研究者(PI)的安排上,医院会根据申办方的推荐,选择至少有5年以上临床研究经验的研究者,并根据研究者的兴趣及项目所需的研究对象合理调配。在部分的项目中,医院也会根据项目的需求实施双PI负责制,由专职研究人员和其他科室研究者共同担任PI,以保障临床试验高质量完成。
高质量高效率完成一个临床试验,除了流程优化、质量把控外,仍需研究中心、申办方医药研发外包企业(CRO)、受试者等多方协作,以保障试验的顺利进展。
山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心承接项目时,综合审查方案科学性、伦理性及可操作性。例如剂量爬坡试验,其样本采集和检查的时间窗设置通常较窄,表面上可行性高,然而可操作性不高,临床试验容易超窗。
同时,中心十分注重方案的培训,所有参与临床试验的人员均需积极认真地讨论并学习方案。在实施过程中,中心与研究人员保持密切沟通,跟进方案进展,解决方案中存在的任何问题,并及时开展前沿知识及安全防控知识相关培训。
而在招募受试者时,为了更准确把控临床试验数据的可靠性,本中心根据新药的特点及方案的要求严格筛选受试者,保证受试者充分知情,在用药过程中与受试者保持密切联系,观察受试者对药物的疗效反应和心理状态,以减少试验过程脱落,提高受试者用药安全性和获益程度。
在不良反应(AE)的管理上,中心极为重视,尤其观察使用低剂量患者是否出现不良反应,例如心脏毒性、脑毒性、眼毒性、肺毒性等方面的安全信号,若出现则及时进行各方沟通讨论,对后续方案分析优化。
此外,在临床试验过程中,利用新兴的科技手段和数据分析工具大有裨益,例如机器学习可更高效、更高质量地来保证临床试验的实施。目前中心已实施临床试验的电子管理系统,并持续完善我们试验相关的信息化建设。
Ⅰ期临床试验难点主要在于是首次人体试验,仍有许多未知问题等待探索,而患者们也易对获益与风险并存的Ⅰ期临床试验持观望态度。然而随着对癌症分子生物学认识的不断加深,针对不同分子治疗靶点的研究也在不断取得重大进展,如单克隆抗体、小分子靶向药物、免疫治疗药物(靶向免疫检查点)等,极大改进了试验设计的目的和方式,相比以往传统的药物疗效和安全性更好,参与Ⅰ期临床试验的受试者也从贡献者转化为受益者。
临床研究表明,近20年来,Ⅰ期临床试验中受试者的总体缓解率和临床获益率均极为显著地提高,总体缓解率从9.6%(95%CI:8.7-10.6)提高至18.0%(95%CI:15.7-20.5)(p<0.0001),临床获益率从48.3%(95%CI:46.8-49.9)提高至61.9%(95%CI:58.9-64.8)(p<0.0001)(图2 )。
图2 2000-2019年Ⅰ期临床试验受试者缓解率变化曲线
孙玉萍教授总结
临床试验是新药研发的关键步骤,其顺利开展需综合考虑各方面因素,包括初始调研、项目承接、立项、伦理审查、项目启动、受试者入组、AE管理等,需优化流程,把控质量以提升临床试验质量和效率。征程万里风正劲,山东省肿瘤医院将赓续前行,普惠更多患者。
专家简介
孙玉萍 教授 山东省肿瘤医院1期临床研究中心主任、大内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医学会精准医学分会候任主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会候任主任委员
山东省免疫与医药生物技术学会转化医学分会主任委员
山东省医学会肿瘤学分会副主任委员
享受国务院特殊津贴专家
山东省泰山学者特聘专家
山东省有突出贡献中青年专家
参考文献:
1. Chihara D, et al. Early drug development in solid tumours: analysis of National Cancer Institute-sponsored phase 1 trials. Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):512-521.
本栏目鸣谢单位:齐鲁制药
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