编者按：近日，在中国健康促进与教育协会主办的“肿瘤个体化诊治高峰论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授、天津医科大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科吴卉娟博士就卵巢癌血清生物标志物人附睾蛋白4（HE4）在卵巢癌诊疗中的临床应用、HE4联合糖类抗原125（CA125）检测对卵巢癌诊疗的重要价值、以及Elecsys HE4中国表观健康人群参考值研究进行深入的分享和探讨。

HE4检测有效辅助卵巢癌临床诊疗

作为新型卵巢癌标志物，HE4正常人群的表达水平波动在2.4~137.6 pmol/L之间，当前文献推荐截断值（cut-off）为80~150 pmol/L。HE4表达水平受年龄、东西方人种差异、疾病状态、良恶性程度，以及手术和化疗的不同效果影响。通过一项对89例Ⅰ-Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲线分析，提示HE4高水平患者五年生存率（27%）明显低于低水平患者的五年存活率（59%），因此HE4水平高的患者转归较差，提示HE4对卵巢癌预后意义重大。

对比不同病理组织分型的卵巢肿瘤HE4水平发现， HE4可以有效辅助鉴别卵巢病理组织分型。HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高，联合CA125检测则具有更好的灵敏度，并显著提高阴性预测值和诊断准确率。一项HE4在多种模式卵巢癌筛查中的研究入组112例卵巢癌患者和706例对照，对所有患者进行CA125和HE4联合检测以及其他血清标志物检测。研究结果提示HE4是二线筛查性能最好的标志物；在CA125检测水平未升高的患者组，HE4水平也高于对照组，其他肿瘤标志物则不存在显著统计学差异。

在一线筛查中，当特异性均为96.9%时，CA125联合HE4检测的敏感性均高于阴道超声检查，提示HE4作为卵巢癌一线或二线筛查手段都是必须的，对发现早期卵巢癌具有显著价值。

HE4联合CA125及ROMA指数

有效评估卵巢癌风险

由中华医学会妇科肿瘤学分会于2014年4月修订的《常见妇科恶性肿瘤诊治指南》推荐HE4和CA125联合应用。HE4单独检测的敏感性为82.7%，特异性为99%，而联合检测可将卵巢癌诊断的敏感性提高至92%，并减少30%的假阳性率，大大提高诊断准确性。此外，HE4联合CA125可帮助更好的鉴别诊断子宫内膜异位症，更早鉴别I/II期卵巢癌并减少由于单独检测阴性导致的漏诊率，更好地监测卵巢癌患者的治疗效果和复发。

近年来，国外多中心研究表明利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）可用于评估绝经前和绝经后的女性盆腔肿块为上皮性卵巢癌的风险，可将94%的上皮性卵巢癌进行正确分类。ROMA于2008年由Moore等创建，是基于绝经状态以及CA125和HE4水平评估卵巢囊肿或盆腔肿块为卵巢癌的风险模型，可有效辅助评估卵巢癌风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤，监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。ROMA不是对血清CA125和HE4检测结果的简单叠加，而是在保持HE4高特异性的同时加入CA125，取得了对卵巢癌较为理想的诊断效果。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于近日正式上线，通过输入患者HE4和CA125检测结果，即可快速进行ROMA风险评估，为临床工作带来了更多便利。

HE4中国表观健康人群参考值研究辅助HE4精确规范应用

为确定中国人群HE4水平参考值范围，观察卵巢癌等良恶性疾病受试者的HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性与特异性，进而更好地指导中国临床医生使用Elecsys® HE4检测结果进行临床诊疗，2012年罗氏诊断联合中国人民解放军总医院等9家大型三甲医院及肿瘤专科医院联合启动了Elecsys® HE4中国表观健康人群诊断参考值研究项目。该研究入组样本2351例，涵盖18~95岁的女性。

复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授指出：“结果表明，与西方人群相同，中国表观健康女性HE4水平随年龄增长呈现递增趋势，但其总体参考值为105.1 pmol/L，而西方人群为140 pmol/L；同时发现，绝经前、后女性HE4 cut-off值分别为68.96 pmol/L与114.9 pmol/L，绝经后水平显著升高。”该研究为卵巢癌的筛查及诊断提供了大样本中国健康人群参考值，并细致分析了不同影响因素，为临床应用及进一步研究提供了重要、详实的参考数据。