非小细胞肺癌（NSCLC）患者间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性发生率为3%～7%。由于针对ALK基因突变靶向药物ALK-络氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的上市，让这部分患者获得相对长期生存，因此ALK突变也被称为钻石突变。目前，在全球范围内，ALK-TKI已经有三代药物。中国已获批的ALK-TKI第一代药物为克唑替尼，第二代药物为阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼。2020年11月，恩沙替尼二线治疗适应证获批上市，它也成为第一个中国自主原研的ALK-TKI，打破了国外企业在NSCLC ALK阳性治疗领域的垄断地位。中山大学肿瘤防治中心张力教授曾表示：“恩沙替尼有突出的疗效与安全性，可以说是中国ALK领域的‘歼20’”。

恩沙替尼专家共识.pdf

4月21日，《恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌专家共识》（下简称共识）于《中华肿瘤杂志》发布。该共识由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会组织专家撰写。在4月27日召开的共识发布会上，通讯作者张力教授表示，共识的发布对于如何合理使用第一个中国自主原研的ALK-TKI新药具有指导意义，同时也具有规范其使用的价值，让恩沙替尼更好地造福肺癌患者。

共识通讯作者 张 力 教授

中山大学肿瘤防治中心杨云鹏教授从恩沙替尼的适应证、可及性、创新性、安全性四方面介绍了共识的内容，并表示该共识是对恩沙替尼现有研究、适应证、适用人群、安全性数据、不良反应处理等方面的汇总，对临床具有指导意义。

 杨云鹏 教授

一二线适应证已获批  疗效表现优异

ALK作为肺癌驱动基因，从被发现至今已逾10年，是非小细胞肺癌患者第二常见靶点，在晚期NSCLC患者中发病率近10%，不容忽视。针对这一靶点应用于临床的药物也有多个。恩沙替尼作为第一个中国自主原研ALK-TKI药物，2020年11月，其二线治疗适应证获批，用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。研究显示，口服恩沙替尼组中位PFS为11.2个月。

2022年3月，基于广东省人民医院吴一龙教授作为中国PI领导的全球多中心eXalt 3研究结果申报的恩沙替尼一线治疗适应证获批。研究结果显示，恩沙替尼PFS可达31.3个月，较克唑替尼显著改善患者生活质量。两项适应证的获批也奠定了恩沙替尼临床应用的基础。

“在参与eXalt 3研究的恩沙替尼组肺癌晚期患者中，有一线用药将近5年，目前仍正常随访的患者。”作为参与恩沙替尼临床研究PI之一的浙江大学附属第一医院周建英教授表示，恩沙替尼一线应用极大提高了ALK阳性NSCLC患者一线治疗的生存质量。

在恩沙替尼的术前新辅助和术后辅助治疗方面，河北医科大学第四医院刘俊峰教授团队前期也做了一些探索。他在临床中观察到，ALK阳性晚期NSCLC患者服用恩沙替尼，癌症病灶缩小后进行手术，术后继续服用ALK抑制剂，目前，八位患者均无复发转移迹象。目前，这类患者术后存活最长时间为4年，最短的也有半年。刘教授建议，未来，在ALK阳性NSCLC晚期患者术前新辅助治疗和术后辅助治疗、转化治疗方面，应加大研究力度。

事实上，今年4月，恩沙替尼针对ALK阳性NSCLC术后辅助治疗的临床试验申请已获国家药品监督管理局批准，这也是恩沙替尼计划开展的第三项适应证研究。

创新机制  延迟脑转移，利于肺癌患者全程管理

ALK融合NSCLC患者常合并中枢神经系统（CNS）转移，基线存在CNS转移是ALK阳性患者的不良预后因素。恩沙替尼是基于克唑替尼结构改造的，改构后，其与ALK野生型结合能力更强，进入血脑屏障的能力更强。研究提示，恩沙替尼能够显著控制ALK阳性NSCLC患者颅内病灶，还可延缓无脑转移肺癌患者脑转移的发生。与克唑替尼相比，恩沙替尼可显著降低68%脑转移风险，有效延长年轻患者的生存周期，提高其生存质量。

恩沙替尼的动态基因检测和耐药机制分析研究发现，恩沙替尼治疗后最常出现的耐药位点是G1269A，从这个角度看，把恩沙替尼放在一线使用，耐药后，可序贯其他ALK-TKI，这对肺癌患者全程管理也有利。

此外，共识强调，由于在肺癌细胞株中，恩沙替尼对特定ALK二次突变仍具有抑制作用，这也为恩沙替尼二线应用提供了细胞水平的依据。特别是针对一些耐药突变，这些基因突变为塞瑞替尼或阿来替尼治疗后的耐药机制之一。因此，对于既往接受塞瑞替尼或阿来替尼治疗的患者，如果耐药时的基因检测出现以上位点突变，恩沙替尼可作为一种克服耐药的治疗选择。

安全性良好  不良反应可控

共识中，恩沙替尼的安全性数据来自5项恩沙替尼临床研究的安全性汇总，专家组结合临床实践制定了明确的不良反应分级及具体处理方案。杨云鹏教授表示，由于结构不同，所以一代、二代，甚至二代ALK-TKI抑制剂之间的不良反应也不同。恩沙替尼最常见的不良反应（TRAE）为皮肤相关不良反应，大多数皮肤相关不良反应为1~2级，患者耐受性较好，病程通常为自限性，给予相应对症治疗后，皮肤相关不良反应会逐渐消退。

接受恩沙替尼治疗患者可发生药物诱导的肝不良反应。有两大特点，其一为转氨酶升高，但对胆红素影响小，另一特点是3~4级肝脏不良反应发生率低。此外，恩沙替尼虽然属于低致吐风险药物，接受恩沙替尼治疗的患者仍可能会发生恶心、呕吐和腹痛腹泻等消化道不良反应，随餐服用，可降低这种不良反应。杨云鹏教授表示，在目前在中国已经上市的ALK-TKI中，恩沙替尼≥3级不良反应发生率最低。不良事件（AE）导致停药的发生率仅有5%，与阿莱替尼处于相同水平。

可及性高  惠及全球ALK阳性NSCLC患者

2020年和2022年恩沙替尼二线、一线治疗适应证的相继获批上市，填补了同类药物国产空白。2021年12月，恩沙替尼二线适应证已经进入《国家医保目录》，成为ALK领域第一个进入国家医保目录的国产创新药。这一举措使ALK阳性肺癌患者负担极大降低，有利于保障患者用药可及性，增进民生福祉。目前，其一线适应证也在积极准备2022年底的医保谈判。

基于国际多中心eXalt 3研究结果，恩沙替尼美国一线适应证的上市申报也在进行，有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。

栏标——媒体访谈

为什么恩沙替尼的关注度高？

张力教授：目前ALK阳性NSCLC患者治疗仍存在临床未满足需求。ALK突变肺癌患者平均年龄为40岁，更需要延长患者生存期的药物出现。此外，患者在治疗的过程中还会面临靶向药物耐药问题，或者因对靶向药物治疗不能耐受，需要暂停药物，这就需要更小不良反应、更高疗效的药物应用于临床。恩沙替尼的几个优点是目前关注度高的原因。

首先，恩沙替尼的不良反应在几个二代ALK-TKI中相对较低，常见的不良反应是皮疹，临床中比较容易控制；

其次，它对ALK-TKI耐药后的二线治疗效果令人满意，这也是一大亮点；

第三，它对NSCLC患者易出现、且影响预后的中枢神经系统转移的控制率是比较高；

第四，它是首个国产ALK-TKI药物，进入了国家的医保谈判，使我国患者药物可及性大大提高。

恩沙替尼与其他二代ALK-TKI药物有什么区别？

周建英 教授

浙江大学附属第一医院周建英教授介绍，ALK基因突变患者肺部病灶少而肺外病灶多，危害非常大，既往患者5年生存率仅为个位数，而ALK-TKI上市后，极大改变了这一状况。恩沙替尼是我国自主研发的抗肿瘤新药，打破了国外的垄断。其次，它在颅脑内浓度高，并且能覆盖多个耐药位点，为病灶控制创造条件。第三，其安全性好，不良反应多为一过性，临床容易控制。第四，其治疗窗较宽，常规剂量不良反应不能耐受，减低剂量，可以达到同样疗效。

共识的临床指导价值如何？

刘晓晴 教授

解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授表示，对于新上市的药物，为了突出药物的特点，更准确把握和应用药物，共识的出台是非常必要的，是恩沙替尼一二线临床应用的重要官方依据。

对恩沙替尼在未来辅助治疗应用有什么期待？

刘俊峰 教授

河北医科大学第四医院刘俊峰教授表示，目前在临床实际应用来看，恩沙替尼用于新辅助治疗，可以将不可手术肺癌转化为可手术切除肺癌；用于辅助治疗可以延长患者术后复发时间。未来，希望恩沙替尼在这两方面有亮眼表现。

中国抗肿瘤药物进入高速发展的快车道，恩沙替尼作为第一个中国自主原研的ALK-TKI，具有突破外资企业治疗领域垄断的重要意义。此次共识发布会针对新药的独特之处给予临床医师科学合理的指导建议，有助于临床医师为患者提供全面的治疗方案提供充分的依据，有助于在精准医学的大时代下更好地为患者提供个体化诊疗。