Claudin 18.2（CLDN 18.2，一种胃黏膜紧密结合蛋白）在多种肿瘤中异常表达。在FASTⅡ期试验中，一种抗CLDN 18.2单克隆抗体，与EOX化疗联用时较单用EOX能延长进展期胃癌和食管癌患者（非曲妥珠单抗适应症）的生存。该研究旨在评价人群中的CLDN 18.2表达和HER2共表达情况。

研究对患者组织标本进行了CLDN 18.2免疫组化检测。在部分已知HER2状态的样本中，进行HER2表达量与CLDN 18.2表达量的联合评估。730例患者中，685例（94%）进行了免疫组化，其中49%（N=333例）符合FAST CLDN 18.2表达标准。在154例已知Her2状态的样本中，大多数（84%）为HER2阴性。另外，154例样本中的94例（61%）符合FAST CLDN 18.2表达标准，其中14%共表达HER2。

研究发现，近一半患者符合CLDN 18.2表达标准。在已知HER2状态的样本中，CLDN 18.2和HER2在14%的患者中共表达。这些数据显示CLDN 18.2可能在HER2阴性表达的胃癌和食管癌亚人群中起作用。

我国晚期胃癌患者，HER2阳性率仅12%~13%左右，如何靶向HER2阴性的人群（87%~88%）是目前治疗的难题。该研究同时分析了CLDN 18.2和HER2在晚期胃癌的表达情况，发现二者共表达率低。前期FAST研究发现，IMAB 362在CLDN 18.2高表达的胃癌人群中可以成倍的延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究提示，抗CLDN 18.2治疗可能为HER2阴性的胃癌患者提供新的和有效的治疗选择。 

Ⅰ期临床试验结果提示，Pembrolizumab对化疗耐药的晚期胃癌患者具有抗肿瘤活性且安全性可控。

基于此，开展Pembrolizumab治疗晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的全球性的、多中心的Ⅱ期临床试验。

队列1纳入259例二线以上化疗失败、复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者。Pembrolizumab 200 mg，Q3W，应用至两年或疾病进展或不能耐受。主要终点为总反应率（ORR）、安全性和耐受性。队列1中，51.7%接受Pembrolizumab三线治疗，48.3%接受Pembrolizumab四线或以上治疗。57.1% PD-L1阳性。

结果发现，中位随访时间5.4个月，ORR为11.2%（95% CI，7.6~15.7）。中位缓解持续时间8.1个月。三线治疗患者ORR为14.9%（95% CI, 9.4~22.1），四线及以上治疗患者ORR为7.2%（95% CI, 3.3~13.2）。PD-L1阳性患者中，ORR为15.5%（95% CI, 10.1~22.4）；在PD-L1阴性患者中，ORR为5.5%（95% CI, 2.0~11.6）。43例患者（16.6%）出现3到5级治疗相关不良反应。

该研究表明， Pembrolizumab对二线以上晚期胃/胃食管结合部肿瘤具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性。

该研究主要分析了KEYNOTE-059研究的部分结果（队列1），再次证实单药PD-1单抗在晚期胃癌中的安全性可控，且疗效比较令人鼓舞，总体人群约为10%~20%（三线及以后）。

未来需关注2个方向。

第一，PD-1单抗的预测标志：比如PD-L1阳性表达患者的ORR率仍较低（15.5%），后续应进一步探讨肿瘤浸润淋巴细胞、突变负荷和微卫星不稳定性等与患者疗效的相关性等，以期获得更好的疗效预测标志；

第二，联合化疗是否能提高PD-1单抗的疗效，根据临床前研究，化疗有可能通过降低肿瘤负荷、释放新抗原等，转换“非炎症反应型”肿瘤为“炎症反应型”肿瘤，进而提高免疫治疗的疗效。期待后续队列2的研究结果。

ONO-12 Ⅲ期研究显示，亚洲进展期胃癌/胃食管结合部癌患者中，三线或更多线应用Nivolumab单抗与安慰剂对比，可延长患者的生存时间。CheckMate 032研究显示出在西方、化疗失败的、胃/食管/胃食管结合部癌患者中，Nivolumab±Ipilimumab有可靠的抗肿瘤活性。

研究给予患者Nivolumab（N3），Nivolumab+Ipilimumab（N1+I3）, Nivolumab +Ipilimumab（N3+I1）。主要终点为ORR。 研究同样评估肿了瘤的PD-L1状态和有效性。

结果发现，160例患者（79%已接受≥2线治疗）入组（N3，N=59例；N1+I3，n=49例；N3+I1，N=52例），其中24%为PD-L1阳性（≥1%）。ORR在N3组为12%，在N1+I3组为24%，N3+I1组为8%。

在PD-L1阳性患者中，ORR在N3组为19%（3/16），在N1+I3组为40%（4/10），在N3+I1组为23%（3/13）。

在PD-L1阴性患者中，ORR分别为12%（3/26）、22%（7/32）、0%（0/30）。中位DOR在N3组为7.1个月，在N1+I3组为7.9个月，N3+I1组未得到。≥10%患者出现3~4级治疗相关不良反应。

该研究表明，Nivolumab±Ipilimumab在西方进展期胃、食管、胃食管结合部癌患者中可获得持续的治疗反应及长期OS，这与在亚洲人中的ONO-12研究结果相一致。安全性也与之前的报道一致。

这些研究结果支持Nivolumab±Ipilimumab在进展期胃/食管/胃食管结合部癌患者中开展进一步的研究。

这是一项联合免疫治疗（不同免疫检查点抑制剂）在胃癌中的研究。结果显示，与其他瘤种，如黑色素瘤等类似，联合免疫治疗（N1+I3治疗）在PD-L1人群中疗效更佳，支持其在晚期胃癌中开展进一步研究。联合免疫治疗的3~4级不良反应明显提高（14%与3%），我们应关注，尤其联合免疫治疗在亚洲胃癌人群中的不良反应。

微卫星不稳定性（MSI）在胃癌中的临床意义仍不确定。研究旨在探讨MSI状态在Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者辅助化疗中的意义。

研究发现，纳入592例标本，36例（6.1%）为微卫星高度不稳定（MSI-H），其余为 微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。在286例未接受辅助化疗的患者中，MSI-H比MSI-L/MSS有更好的无病生存率（HR 0.244 ，95% CI，0.069~0.867，P=0.0292）。在306例接受辅助化疗的患者中，MSI-H的状态与无病生存率无关（HR 0.561，95% CI，0.190~1.654，P=0.2946）。患者能否从辅助化疗中获益与MSI状态相关，辅助化疗可提高MSI-L/MSS患者的无病生存率，并不能使MSI-H的患者生存。

结果表明，在Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者中，MSI-H患者的预后更好，而MSI-L/MSS患者比MSI-H患者更能从辅助化疗中获益。

胃癌中微卫星不稳定性的临床意义与大肠癌类似，MSI-H是预后较好的标志；但这部分的患者术后的治疗尚需进一步详细探讨，比如Ⅲ期胃癌患者术后辅助化疗是否能获益？辅助免疫治疗是否疗效更佳等