自从1977年瑞士苏黎世大学的Gruntzig A首次报告经皮冠状动脉球囊成形术以来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病治疗的重要手段。多项临床试验证明，在ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，PCI可降低主要心血管事件的发生率。

然而，在稳定性冠心病（SCD）患者中，PCI的利弊关系始终不明。1992年，美国退伍军人医学中心的Parisi AF等报告了经皮冠状动脉球囊成形术和药物治疗SCD的随机临床试验（ACME）结果，发现前者可明显改善心绞痛症状和运动耐量但对死亡率和心肌梗死发生率无影响，随后进行的几个临床试验证实了ACME试验的结果，但在这些早期的试验中，介入治疗的技术只是冠状动脉球囊扩张，而药物治疗仅使用了硝酸盐、β受体阻滞剂、阿司匹林和钙通道阻滞剂。

进入21世纪以来，随着科学技术的发展，冠状动脉药物涂层支架逐渐取代了冠状动脉球囊和裸金属支架，他汀、噻吩并吡啶、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）等已成为SCD患者的常规用药。与硝酸盐等传统的症状缓解疗法不同，以他汀为代表的药物可改变动脉粥样硬化（AS）的进程，被称为“改变疾病进程的疗法（DMT）”。这些科学技术的进步提出了新的问题：在现代化的治疗背景下，PCI和药物治疗对于改善SCD患者的长期预后孰优孰劣？

2007年发表的COURAGE研究是第1个试图回答上述问题的大型临床试验。2004年美国的PCI病例数超过100万，其中85%是在SCD患者中进行的。COURAGE试验采用随机、开放设计，将2 287例SCD患者随机分为强化药物治疗组和PCI联合强化药物治疗组，纳入标准为：心外膜冠状动脉近端狭窄≥70%且具有心肌缺血客观证据（静息或负荷心电图示明显ST段压低或T波倒置）或至少一支冠状动脉狭窄≥80%且伴有典型心绞痛症状。强化药物治疗包括大剂量他汀、硝酸盐、β受体阻滞剂、阿司匹林和/或氯吡格雷、钙通道阻滞剂、ACEI或ARB等，主要观察终点是全因死亡率和非致命性心肌梗死（包括围术期和自发性心肌梗死）。

经过平均4.6年的随访，PCI联合药物治疗组和药物治疗组的主要终点发生率分别为19.0%和18.5%（HR=1.05，95%CI 0.87~1.27，P=0.62）。COURAGE试验的结论是，在SCD患者中强化药物治疗的基础上加用PCI未能进一步降低死亡和心肌梗死风险或其他主要心血管事件的发生率，但明显降低了随访期间心绞痛和血运重建（PCI和冠状动脉旁路移植术）的发生率。

然而，COURAGE试验存在明显的局限性：（1）采用了开放性的试验设计，ORBITA试验证明开放性的PCI对于减轻患者的心绞痛症状和增加运动耐量具有安慰剂效应；（2）未纳入负荷试验显示中-重度心肌缺血的患者；（3）所有患者在冠状动脉造影后才接受随机分组，这有可能导致研究者的选择偏倚，即排除了广泛和重度冠状动脉狭窄的患者；（4）由于药物洗脱支架在患者入组结束前才上市，在大部分患者中使用了裸金属支架；（5）药物治疗组1/3的患者由于出现了顽固性心绞痛或ACS而进行了冠状动脉血运重建。

2015年发表的COURAGE试验12年随访结果再次证明，PCI联合药物治疗组和药物治疗组两组之间的生存率差异无统计学意义。为了明确SCD患者心肌缺血和长期预后的因果关系，2018年发表的FAME 2试验采用随机开放的设计，将888例至少一支心外膜下冠状动脉狭窄50%且血流储备分数（FFR）≤0.80的SCD患者随机分为PCI联合药物治疗组和药物治疗组，PCI使用了第二代或第三代药物洗脱支架，主要观察终点是全因死亡率、非致命性心肌梗死和紧急血运重建（定义为由于心绞痛症状加重所导致的入院治疗和血运重建），经过平均5年的随访，PCI联合药物治疗组和药物治疗组的主要终点发生率分别为13.9%和27.0%（HR=0.46，P<0.001），但这一差异主要来自于紧急血运重建，全因死亡率和非致命性心肌梗死在两组间差异并无统计学意义。

然而，FAME 2试验亦存在明显的局限性：（1）样本量较小；（2）采用开放性的试验设计；（3）所有患者在冠状动脉造影后才随机分组，这有可能导致研究者的选择偏倚，即排除了广泛和重度冠状动脉狭窄的患者；（4）部分心外膜冠状动脉狭窄<50%的患者可能存在FFR≤0.80。

ISCHEMIA即International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches，意为比较药物和有创方法疗效的国际性研究。ISCHEMIA试验采用了随机、开放的设计，将5179例SPECT、PET、心脏磁共振成像（CMR）、超声或心电图负荷试验显示中度-重度心肌缺血的SCD患者随机分为PCI联合药物治疗组和药物治疗组，主要纳入标准为：负荷试验显示至少中度心肌缺血（SPECT或PET灌注显像示缺血范围≥10%、负荷超声示≥3个心肌节段运动减弱或消失、CMR灌注显像示缺血范围≥12%或负荷CMR示≥3个心肌节段运动减弱或消失、心电图负荷试验阳性）。

主要排除标准为：（1）左心室射血分数<35%；（2）既往CT血管造影（CTA）或冠状动脉造影显示无保护的左主干狭窄≥50%；（3）既往12个月内的CTA或冠状动脉造影显示所有主要冠状动脉分支狭窄<50%；（3）药物难以控制的心绞痛；（4）2个月内曾患ACS；（5）12个月内曾行PCI；（6）纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭或6个月内曾因心力衰竭加重而入院；（7）终末期肾病。主要观察终点为全因死亡、心肌梗死或因不稳定型心绞痛、心力衰竭或心脏复苏入院治疗。

PCI实施过程中鼓励使用FFR确定狭窄冠状动脉支配区域是否存在心肌缺血。经过平均3.2年的随访，PCI联合药物治疗组和药物治疗组的主要终点发生率分别为16.4%和18.2%，死亡人数分别为145和144例（HR=1.05，95%CI 0.83~1.32）。ISCHEMIA试验的结论为，在伴有中-重度心肌缺血的SCD患者，PCI与药物治疗相比，未减少缺血性心血管事件或全因死亡率，但明显改善了患者的生活质量。

与以往同类试验相比，ISCHEMIA试验具有下列优点：（1）迄今样本量最大的、对比PCI与药物治疗SCD疗效的临床试验；（2）主要资助来自NIH而非企业；（3）患者的冠状动脉狭窄程度由术前CTA所确定，冠状动脉造影前入选患者已进行随机分组，从而避免了以往试验中可能发生的研究者的选择偏倚；（4）入选患者中50%有负荷试验确定的重度心肌缺血，45%有CTA确定的三支血管病变，符合中-重度心肌缺血的入选标准；（5）两组患者中96%服用了阿司匹林，66%服用了强效他汀，24%服用了依折麦布，试验终止时入选患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均为1.66 mmol/L，血压平均为129/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），糖化血红蛋白（HbA1c）为6.3%，提示AS危险因素得以良好控制；（6）两组患者的失访率极低（1.4%和1%）。

然而，ISCHEMIA试验仍有其局限性：（1）采用开放性的试验设计；（2）35%的入选患者无心绞痛症状，PCI或药物治疗对于改善这些患者的症状无获益；（3）药物治疗组中21%的患者由于症状加重或发生ACS而进行了冠状动脉血运重建；（4）试验持续时间较长，反映了某些中心不愿纳入症状较重的患者，导致了本试验较低的事件率和统计效力。为了弥补这些不足，ISCHEMIA研究者们在完成该试验后，迅速进行了迄今为止最大样本量的SCD治疗相关的汇总分析，共纳入从1992至2020年开展的14个临床随机试验，共14 877例SCD患者，这些试验的平均随访时间为4.5年，大部分试验纳入了左心室收缩功能保留和症状较轻的患者，均排除了左主干病变。结果显示，与药物治疗相比，PCI未降低全因死亡率（RR=0.99，95%CI 0.90~1.09），但明显降低了不稳定型心绞痛的发生率（RR=0.64，95%CI 0.45~0.92）并增加了心绞痛症状的缓解率（RR=1.10，95%CI 1.05~1.15）。

为什么在中重度心肌缺血的SCD患者中，PCI不能改善长期预后呢？这一问题的答案尚不明了，但可能涉及以下机制：（1）“冠状动脉狭窄=心肌缺血=患者死亡”的传统观念可能是一个过于简单的推测，临床试验结果已证实，解除冠状动脉狭窄不一定纠正心肌缺血，而治疗心肌缺血不一定能降低患者死亡率，在这一领域中尚需深入的基础和临床研究；（2）AS是一个涉及全身血管的弥漫性病变，PCI只是“万绿丛中一点红”的局部治疗，牵一发而难以动全身；（3）AS是一个涉及遗传、环境、代谢、炎症、老龄的复杂过程，DMT通过靶向AS的某些病理生理环节可延缓AS的自然病史，PCI依靠机械扩张治疗狭窄病变虽可缓解症状但不影响AS进程，可谓治标不治本；（4）PROSPECT研究发现，罪犯和非罪犯病变导致心血管事件的危险相似，而后者主要是非阻塞性冠状动脉易损斑块，PCI无法解决此类病变；（5）在阻塞性和非阻塞性SCD患者中，冠状动脉微血管疾病的发生率高达50%，这些病变可导致心肌缺血和不良预后，但PCI无法解决；（6）PCI可导致支架内血栓形成、支架内再狭窄和无复流等并发症，PCI在一定程度上等同于“人为性斑块破裂”，可导致局部和全身性炎症反应，后者可能会促进非罪犯病变的进展。

随着我国冠心病发病率的不断攀升和PCI技术的迅速普及，我国已成为一个PCI大国。根据国家冠心病介入质量控制中心的数据，2019年我国的PCI数量已达102万例，接受PCI的患者中，SCD约占10%，不稳定型心绞痛约占50%，尽管二者的鉴别诊断仍然缺乏可靠的实验室指标。19年来 PCI和药物治疗SCD的疗效对比试验，尤其是ISCHEMIA试验所提供的关键信息是：在左心室射血分数<35%、左主干狭窄≥50%、药物难以控制的心绞痛、近期内曾患ACS及NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭的SCD患者，应按照最新国内外指南的要求，首选PCI联合药物治疗的策略，可降低心血管事件的发生率。在除此以外的大多数SCD患者中，无论其冠状动脉狭窄和心肌缺血程度如何，应首选药物治疗策略，以实现患者危险因素的达标控制。面对具体的SCD患者，临床医师应权衡利弊，在充分的医患沟通和患者知情的前提下，实现科学、合理的个体化治疗。