每一款新药的开发都是一项高风险、高投入的难事，在这其中，制药企业联合科学家们均付出了艰辛的努力。同时，在专利制度的保护下，专利创新药在世界药品市场创下一个又一个的辉煌销售数字。但是随着专利保护的时间限制，许多专利药已（或将）失去保护。这将促使仿制药市场的发展速度与日俱增。

相信很多人都有疑问，仿制药、生物类似药与原研药相比，生产过程和临床疗效有何区别？是否可以作为原研药的“平替”？今天我们将以全球“药王”修美乐为例，对生物药和生物类似药相关内容进行全面解读，以期帮助医生和患者正确认识生物类似药这一新兴的概念，为规范我国生物类似药的临床用药贡献一份力量。

乱花渐欲迷人眼：不是所有的阿达木单抗都是修美乐

化学药通常是化学合成的，多为小分子，而生物药则指生物合成的，多为大分子。两者在分子结构上具有“天壤之别”，如果把化学药比作一辆自行车，那么生物药就好比一架飞机。生物药的分子结构远比化学药复杂，包括蛋白质复杂结构以及糖基化、磷酸化等翻译后修饰，而这些结构特征或者修饰可能是生物药活性的关键。对于生物药来说，他们的仿制药也被称为生物类似药。

与化学仿制药不同，生物药分子量大，结构复杂，生产流通过程中细胞培养条件、产品加工、纯化、储存、包装等各个环节的细微变化均可能导致最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大差异，可谓是“差之毫厘，失之千里”。因此，生物类似药无论是技术门槛还是投资成本要求都很高，对原研药的分子结构和制备工艺无法完全复制，并且需要通过一致性评价证实与原研药具有生物等效性。因此，生物类似药不可能无差别的替代原研药，生物等效性也并不等于临床等效性。[2]

随着结构专利权到期，“药王”修美乐的生物类似药早已摩拳擦掌，跃跃欲试。

修美乐是全球第一个全人源TNF-α单克隆抗体，是原研的阿达木单抗。后来上市的阿达木单抗都是修美乐的生物类似药。修美乐是由中国仓鼠卵巢细胞系制备的重组全人源化IgG1型单克隆抗体，由人单克隆 D2E7重链和轻链经二硫键结合组成，在Fab段和Fc段特定的位点存在糖基化修饰[3]。单抗药物功能的实现与其糖基化修饰密切相关，关乎药物的生物活性、有效性、安全性等。

不同阿达木单抗生物类似药应与原研药修美乐具有相似的糖型分布，但各生物类似药糖型的分类、采用的检测方法及积分计算方法均不同，与修美乐的糖型含量也可能存在一定差异[5]。此外，修美乐上市后经过数十次不同风险等级的工艺变更。修美乐即便被仿制，也很难被复制。

患者至上：“李代桃僵”需慎重

除了难以复制原研药的结构和工艺，生物类似药存在许多尚未解决的问题。与原研药相比，生物类似药使用时间短，临床研发过程、研究人群也不同，未开展大规模临床应用，疗效及安全性方面也缺乏大样本真实世界的数据支撑。

无论是生物类似药外推至原研药已获批的适应症，还是生物类似药之间的互换，均应慎重。英夫利昔单抗上市后数据报告提示，生物类似药替代原研药后出现药物不良事件而中断换药比例高达24.2%，显著高于原研药对照组。[6]

同样的，在一项阿达木单抗生物类似药与原研药的头对头等效性验证中，接受生物类似药的受试者在多项不良事件的发生数量或比例方面，高于原研要受试者[7]，提示阿达木单抗生物类似药和原研药在药代动力学和安全性特征方面具有差异。此外，生物类似物的替代或互换可能有额外风险，也可能增加耐药风险，导致不良免疫反应和药效衰减。与生物类似药相比，原研药修美乐依然有坚实的临床数据和大量临床经验的支撑。

原研药与仿制药的竞争无法避免。即使研发成本高昂，但很多企业仍选择自主创新。与仿制药相比，原研药要经历Ⅰ-IV期临床试验，涉及数千名患者，拥有来自市场和时间的验证，疗效和安全性方面更具保障。在全球，修美乐拥有长达20年的临床试验经验支持，覆盖了全球超过100项临床研究，累计超过3.3万名患者入组。

生物类似药临床试验数据的积累与原研药不在同一个量级，尤其是临床有效性和安全性数据此外，目前关于生物类似药使用的专家共识和指南较为有限，使得生物类似药向原研药看齐之路仍然任重而道远。

参考文献：

[1] How has Humira become the king of all drugs ?

[2] Norman, Peter Humira: the impending patent battles over adalimumab biosimilars In Pharmaceutical Patent Analyst 2016, 5(3), 141–145.

[3] 张忠兵, 罗建辉. 单克隆抗体糖基化修饰研究进展[J]. 中国医药生物技术, 2020, 15(4):6.

[4] Zhang E, Xie L, Qin P, Lu L, Xu Y, Gao W, Wang L, Xie MH, Jiang W, Liu S. Quality by Design-Based Assessment for Analytical Similarity of Adalimumab Biosimilar HLX03 to Humira®. AAPS J. 2020 May 8;22(3):69.

[5] 程速远, 赵靖, 胡莹莹,等. 关于阿达木单抗生物类似药质量相似性评价要点的初步探讨[J]. 中国生物制品学杂志, 2021, v.34(05) 626-632.

[6] 陈昊.生物类似药的特殊性与监管措施探讨[J].中国新药杂志 2020年29卷11期, 1201-1204页, ISTIC PKU CSCD, 2020.

[7] Zhang H, Wu M, Sun J, Zhu X, Li C, Ding Y, Zhang X, Chai K, Li X. Pharmacokinetics, safety, and immunogenicity of HLX03, an adalimumab biosimilar, compared with reference biologic in healthy Chinese male volunteers: Results of a randomized, double-blind, parallel-controlled, phase 1 study. Pharmacol Res Perspect. 2021 Apr;9(2):e00733.