胃癌是我国高发恶性肿瘤，防治形势严峻。近年来，免疫治疗在胃癌领域取得突破性进展，免疫联合化疗为中国晚期胃癌患者提供了改善治疗的全新选择。此次《医师报》特别邀请到南方医科大学珠江医院的厉周教授基于临床实践经验为我们分享免疫联合化疗治疗晚期胃癌的进展。

免疫治疗是胃癌缓慢进展中新突破

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其免疫微环境复杂且异质性强，不同分期分型、治疗前后均存在显著差异，且呈现渐进性改变，治疗方式进展困难重重。

胃癌在全球的分布主要集中在东亚地区，中日韩是胃癌的高发区[1]。由于我国人口基数庞大，全国性胃癌筛查开展难度高，因此除发病率及死亡率高外，我国胃癌的另一个特点是初诊时中晚期患者的比例高，而晚期胃癌患者预后较差，5年生存率不足10%，为社会和家庭带来严重负担。

晚期胃癌既往治疗手段以传统化疗为主，如XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）、FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、SOX（奥沙利铂+替吉奥）、FP（氟尿嘧啶+顺铂）等方案，中位总生存（mOS）期为10.5-11.6个月[2]，疗效相对有限。靶向药物曲妥珠单抗的出现为人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性晚期胃癌患者的治疗带来诸多进步，但获益患者有限。总体而言，晚期胃癌治疗仍临困境，亟需探索新的治疗手段。

近年来，胃癌免疫治疗取得突破性进展，CheckMate 649研究首开先河，为许多中晚期胃癌患者带来新希望。2023年ASCO大会上公布的三年随访数据显示，纳武利尤单抗联合化疗组相比单纯化疗组在总生存（OS）期（图1）、无进展生存（PFS）期和客观缓解率（ORR）等方面表现出持续获益。

图1 CheckMate-649研究中国亚组全人群三年随访数据的OS

尤其在PD-L1 CPS≥5人群中（图2），纳武利尤单抗联合化疗组3年OS率可达31%，相比化疗组（11%）提升近三倍，近1/3患者有长期生存的可能；ORR提升20%，整体有效率近70%，且17%患者达到完全缓解（CR）；持续缓解时间（DOR）超一年[3]。这些结果充分证实了纳武利尤单抗联合化疗可为晚期胃癌患者带来全面获益，目前已获CSCO指南推荐，为临床提供更优选择。

图2 CheckMate-649研究中国亚组PD-L1 CPS≥5人群三年随访数据的OS

免疫联合化疗为晚期胃癌创造治愈新希望

转化治疗始终是外科关注的焦点。对于外科医生来说，手术存在困难的胃癌患者，可通过转化治疗实现降期和降级，创造可手术的机会。免疫联合化疗可提高转化治疗的成功率，为转移性胃癌患者创造治愈的可能，目前南方医科大学珠江医院已有通过多例化疗联合免疫治疗最终达到病理学缓解的成功案例，于此分享。

病例一

2019年7月一例66岁男性患者因吞咽困难、体重减轻就诊于本院[4]。此前患者已经在广东省内多家医院就诊，经CT、PET/CT检查和胃镜病理活检确诊为食管胃结合部癌，同时伴肝脏多发不可切除转移。患者辗转来到本院后，分子诊断结果为微卫星稳定（MSS），PD-L1 CPS评分在10分，肿瘤突变负荷（TMB）为中度。

在多学科协作（MDT）讨论过程中，患者出现了急性胃出血，为尽快控制出血，挽救患者生命，厉周教授团队进行了原发肿瘤切除，常规淋巴结清扫，在肝脏发现了多发转移灶。患者手术一周内出院，并在术后三周返院接受S-1联合奥沙利铂（SOX）化疗。

在经过8个周期 SOX化疗后，PET检查显示患者胃部原发肿瘤未复发，但是肝转移病灶变化不显著，因此，给予SOX联合纳武利尤单抗治疗，使用纳武利尤单抗4个周期后，肝脏病变明显减少，8周期后肝转移病灶转为可手术切除状态，手术成功切除肝脏转移病灶，术后证实为病理学缓解。且术后 32个月无复发，实现无病生存（图3）。

图3 治疗前后PET-CT检查结果

病例二

另一例63岁女性因反复出现上腹胀痛6个月，伴虚弱、体重进行性下降于2022年1月就诊于本院[5]。分子检测示：PD-L1 CPS评分30分，经CT、PET/CT检查和胃镜病理活检确诊为胃肿物活检低分化腺癌，结合免疫表型考虑为EB病毒相关性低分化腺癌；左颈部淋巴结转移性腺癌，符合胃腺癌转移。

经MDT讨论且综合患者情况后决定给予免疫联合化疗，XELOX方案+替雷利珠单抗，每3周为1个周期。在第4个周期结束后，患者出现了胃溃疡出血，故暂停免疫联合化疗的治疗，更换治疗方案为止血、营养支持等对症治疗一个月。随后患者恢复正常，继续4个周期的免疫联合化疗治疗后复查PET-CT提示：胃壁增厚显著减少，胃小弯侧、腹膜后、腹主动脉旁、左锁骨上下窝多发肿大淋巴结较前明显减少、缩小，代谢降至本底。

经MDT团队再次讨论后行腹腔镜下全胃切除术+食管空肠吻合术。术后病理回报：送检组织呈溃疡性改变，未见癌细胞残留；淋巴结活检未见癌细胞。所有检查均证实患者的原发和继发病灶全部切除且达到完全病理缓解。

因此，在临床实践中，对于适宜人群可推荐使用免疫治疗以提升临床获益。在免疫治疗过程中，免疫微环境的改善放大了免疫治疗的疗效，且安全性良好，目前免疫联合化疗方案已进入指南推荐，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、替雷利珠单抗在内的部分药物已纳入医保，具有较高可及性。

临床还需加强免疫治疗的全程管理，充分发挥免疫治疗的潜力，通过早期检测和早期评估，早期发现并早期处理免疫相关不良反应，造福更多的胃癌患者（图4）。

图4 化疗联合免疫治疗前后PET-CT检查结果

胃癌治疗前路漫漫，精准治疗未来可期

与药物研究进展飞快的其他肿瘤相比，胃癌治疗研究进展相对缓慢，今年ASCO会议中胃癌治疗规范改变甚小，但徐瑞华教授牵头的GLOW研究[6]验证佐妥昔单抗一线治疗成功，提供CLDN18.2靶向治疗新证据：患者ORR无明显提高，PFS和OS显著延长，为广大临床医生在胃癌领域的持续探索增添了信心。在未来，精准治疗将是胃癌发展的必经之路，双特异性抗体、ADC联合免疫、免疫治疗的不同联合策略、免疫激动剂都是新的研究方向，或可实现新的突破。

厉周教授总结

中国是胃癌高发国家，多数患者确诊时已进入晚期，提升临床胃镜筛查意识至关重要。晚期胃癌生存预后不佳，化疗及靶向等手段尚存缺陷，免疫治疗逐步突破困境，带来全面生存获益，且免疫联合化疗提升转化治疗成功率，为患者带来治愈新希望。随着临床探索的不断增加，期望在未来胃癌领域可有更多突破，造福患者。

专家简介

厉周 教授 南方医科大学珠江医院

主任医师 三级教授

博士导师，博士后合作导师，外科博士

中国人民解放军总后勤部优秀教师；

国家卫健委“全国优质医疗服务示范个人”称号

中国医师协会“白求恩式好医生”提名奖获得者

岭南名医，羊城好医生

学术任职：

广东省医学会外科学分会副主任委员；

广东省医学会肠外和肠内营养支持分会副主任委员；

广东省医师协会肥胖与代谢病委员会常委；

广东省医师协会胃肠外科分会常委，微创外科分会常委；

华南地区胃肠道间质瘤协作组成员；

南方医科大学全英授课留学生教学指导委员会委员；

主持广东省自然科学基金、科技计划及广州市产学研重大项目各1项；

主持广东省战略性新兴产业核心技术攻关项目分课题1项；

广州市产学研重大项目分课题3项；

广东省、广州市自然科学基金及科技进步奖评审专家；

南方医科大学全英教学评审专家，国际教育学院全英教学专家；《中华外科杂志》特约通讯员；《实用医学杂志》编委；

UpToDate临床顾问中文版翻译专家（基于询证医学原则的全球领先临床决策支持系统）

主持南方医科大学科技开发计划和临床研究项目各1项，在研基金100余万。

参考文献：（滑动查看）

[1] 闫超,陕飞,李子禹.2020年全球胃癌负担分析:聚焦中国流行现状[J].中国肿瘤, 2023, 32(3):10.

[2] Wagner A D, Syn N L X, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Cochrane database of systematic reviews, 2017 (8).

[3] Yelena Y. Janjigian, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. ASCO GI 2023 abstr 291.

[4] Li Z, Cai Z, Han S, et al. Case Report: Complete Remission of a Patient With Metastatic Gastric Cancer Treated With Nivolumab Combined With Chemotherapy After Palliative Surgery. Front Immunol. 2022 Jun 29;13:908558.

[5] Zhu Z, Han S, Li Z, et al. Complete remission in a patient with metastatic gastric cancer receiving tislelizumab combined with chemotherapy: a case report. Front Oncol. 2023 May 10;13:1147636.

[6] Rui-Hua Xu, Shitara K, Jaffer A. Ajani, et al. (2023). "Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2−locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW." Journal of Clinical Oncology 41(36_suppl): 405736-405736.