最新数据显示，我国新发肺癌约82万例/年，死亡71万例/年，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的80%以上[2]。近年来，随着医疗水平的提高，早期和局部晚期NSCLC患者的5年总生存（OS）率显著提升[3]，而靶向治疗、免疫治疗等全身围术期治疗有望进一步改善患者生存。此次《医师报》特别邀请到贵州省人民医院肿瘤科张瑜教授聚焦靶向治疗和免疫治疗，分享早期和局部晚期NSCLC的围术期全身治疗进展。

发病率与致死率居高不下，诊疗困境急需解决

吸烟是公认的肺癌致病因素[4]，吸烟人群罹患肺癌的风险显著较高。此外，空气污染、肺癌家族史、肺部慢性疾病（如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺结核、肺炎、哮喘等）均会增加罹患NSCLC的风险。由于当前社会烟草的消费仍不断增加，空气污染、人口老龄化的状况也在不断持续，因此肺癌发病率居高不下。

NSCLC早期症状不明显，多数患者就诊时已处于肺癌晚期，常错过最佳根治性手术治疗时机，因而NSCLC的生存率较低。临床研究显示，早期诊断可显著提高肺癌患者预后生存，Ⅰ期患者术后5年生存率可达77%~92%，而ⅢA-ⅣA期患者仅为10%~36%，5年生存率存在显著差异[5]。因此，提高肺癌生存率的关键在于早期发现和早诊早治。

对于可手术的NSCLC患者，在术后达到R0清除后，仍可能存在隐匿性转移及非局部的胸腔内转移影响预后。对于局部晚期患者，由于其分期复杂且异质性强，临床治疗难度相应增加，多数局部晚期NSCLC患者确诊时已失去最佳手术治疗机会，即便接受规范的同步放化疗仍会面临复发，5年生存率仅为15%~25%[6]。因此，单纯的手术无法完全解决所有问题，需与化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等结合进行综合治疗。当前外科手术切除辅以围手术期综合治疗成为早中期NSCLC的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。

围手术期治疗蒸蒸日上，安全有效前景可期

早期和局部晚期NSCLC的围术期综合治疗不可或缺，其中靶向治疗和免疫治疗都是研究热点。

对于表皮生长因子受体（EFGR）突变NSCLC靶向治疗，研究主要集中于三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。ADAURA研究显示，在全体NSCLC人群(ⅠB-ⅢA期）中，三代TKI奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，P＜0.0001）（图2）[7]。奥希替尼辅助治疗不仅带来无病生存期（DFS）获益，转化为OS获益，还可更好控制中枢神经系统远处转移复发[8]。

图1 奥希替尼组和安慰剂组患者的5年OS[7]

对于靶向治疗的研究还涉及辅助治疗时长、靶向治疗新辅助靶向治疗等。研究表明三代EGFR TKI辅助治疗可延长治疗时间，提高DFS获益[9]。ADAURA研究进一步探索了ⅠB期患者中靶向治疗的作用，结果显示术后单独使用奥希替尼靶向治疗ⅠB期NSCLC具有显著DFS获益（HR=0.38,95%CI:0.15～0.88)[10]。此外，研究提示在接受辅助化疗（DFS HR=0.16，95%CI：0.10-0.26）和未接受辅助化疗的患者（HR=0.23，95%CI：0.13-0.40）中，与安慰剂相比，奥西替尼的DFS获益更大（图2）[10]。当前EGFR突变阳性NSCLC新辅助治疗的研究提示，EGFR TKI初显疗效获益，但主要病理缓解（MPR）和病理学完全缓解（pCR）仍需提高[11]。

图2 在接受辅助化疗和未接受辅助化疗的患者中安慰剂与奥西替尼的DFS获益[10]

免疫治疗亦是早中期NSCLC围术期综合治疗的一种选择策略，围术期“夹心饼”模式（术前术后都进行免疫治疗）的循证证据正日益丰富。今年ESMO大会公布了Checkmate-77T(CM-77T)[12]和Keynote-671(KN-671) [13]研究的最新数据，证实“夹心饼”模式免疫治疗使更多可手术NSCLC患者降低复发风险，延长生存期。CM-77T研究结果显示，总体人群中pCR率为25.3%，纳武利尤单抗+化疗组相比化疗+安慰剂组可降低42%的疾病进展或复发或死亡风险，无事件生存（EFS）的HR为0.58。另一项“夹心饼”治疗模式KN-671研究的免疫治疗药物为帕博利珠单抗，再次证实“夹心饼“治疗模式可改善EFS（HR=0.59）及OS（HR=0.72），降低了28%的患者死亡风险。但在NSCLC免疫新辅助治疗中，替代指标（pCR/MPR和EFS/DFS）与OS获益的关系尚需前瞻性研究验证。

多学科协作推进诊疗全面创新，三级预防保障全人群生命健康

早期NSCLC需以“治愈”为目的，站在多学科的角度多点创新，系统性解决在早期NSCLC“筛、诊、疗”一体化层面上影响生存的阻碍，例如基因组学生物标志物在风险分层、筛查与治疗决策上的多点联动，为患者带来更长久、更可靠的生存获益，争取加速实现健康中国“癌症5年OS提高15%”的目标。期待未来能在精准的生物靶点支持下，进一步优化围术期靶向、免疫治疗的药物或非药物方案、明确可靠的治疗终点、细化不同人群的最优路径，最终达成早期NSCLC“可治愈”的目标。

NSCLC防治还需重视三级预防措施。一级预防，指健康人群应该严格戒烟，同时避免被动吸烟，尽量不要长期接触石棉、砷、镍等致癌物质；二级预防，指有吸烟史、反复出现肺部慢病疾病等人群应该定期进行肺癌筛查，以便早发现、早诊断和早治疗；三级预防，指确诊NSCLC的患者应该积极治疗，降低疾病复发转移风险和并发症概率，争取早期治愈。

张瑜教授总结

靶向治疗和免疫治疗推动形成早期和局部晚期NSCLC治疗新格局，对于可手术的NSCLC而言，围术期治疗未来重要研究方向应为更有效地降低术后复发转移率，进而实现真正意义上的肺癌早期治愈。随着研究不断深入，围术期肺癌靶向和免疫治疗优势明显，有望为早期和局部晚期肺癌患者带来新希望。

专家简介

张瑜 教授

贵州省人民医院肿瘤科，科副主任

主任医师、博士、硕士生导师

国家公派留学生（联合培养博士、美国）

国家自然科学基金、国家科技部项目，评审专家

中国人体健康科技促进会立体定向放射外科专委会，常务委员中国临床肿瘤学会，青年委员（CSCO-YOUNG）

贵州省肿瘤性疾病质量控制中心，副主任委员

贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会，副主任委员

西部放射治疗协会放射免疫专业委员会，常务委员

四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专业委员会，特聘常务委员

贵州省“优秀青年科技人才”、贵州省青年科技奖、贵州省“百优医生”

获“贵州省科技进步奖“、“贵州省医学科技奖” 3 项

主持国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题 4 项

《Malignancy Spectrum》第一届编委、《Journal of Translational Internal Medicine》青年编委

参考文献（向上滑动查看）：

[1] 虞思来,倪建佼,朱正飞.免疫治疗时代不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗:现状与展望[J].中国癌症杂志,2022,32(06):487-498.

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