2020年乳腺癌新增患者数达226万，发病人数居肿瘤首位[1]，随着早发现和早诊早治诊疗方式的推广以及新型药物及手术方式的不断研发和出现，乳腺癌的5年生存率从75.9%上升至83.2%[2]。对于HR阳性晚期乳腺癌过去作为首选的包含蒽环类、紫衫类等化疗方案，逐渐被CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）等副作用更小、疗效更优的治疗方式所取代。本期《医师报》特别邀请山东省中医院乳腺甲状腺外科孙子渊教授和陈翰翰医师分享一例乳腺癌诊疗经过，为临床综合诊疗提供参考。

1

陈翰翰：

HR阳性晚期乳腺癌

个体化治疗病例一则

患者女，43岁，2022年4月因右乳肿块3年，增大1年就诊于山东省中医院。乳腺彩超示：右乳外上近腋窝27.9*33.3mm低回声、16.2*24.6mm低回声，均欠规则，界欠清，回声欠均匀，呈蟹足样改变，周边结构扭曲。右腋下探及多个淋巴结，大者:19.8*28.3mm，16.4*25.2mm，皮髓分界不清。进一步行乳腺钼靶示：右乳外上肿块，伴有右腋窝多发的肿大淋巴结互相融合(图1)。乳腺核磁：右侧乳腺外上象限肿块，考虑乳腺Ca，拟BI-RADS 5类（图2）; 右腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移瘤；胸骨、双侧肋骨骨质异常信号，结合病史考虑转移瘤；颅骨、双侧下颌骨多发异常信号，结合病史考虑转移瘤。

图1 乳腺钼靶右乳外上肿块，伴右腋窝多发的肿大淋巴结互相融合

图2乳腺核磁：右乳外上象限肿块，考虑乳腺Ca，; 右腋窝多发肿大淋巴结

2022-04-09行胸部CT示：胸骨、双侧肋骨骨质异常信号，结合病史考虑转移瘤;

颅骨、双侧下颌骨多发异常信号，结合病史考虑转移瘤。

2022-04-14行空心针穿刺病理示：(右乳外上1、右乳外上2)乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，腋窝淋巴结查见转移癌。

免疫组化：(右乳外上1)：雌激素受体(ER)(2+80%)，孕激素受体(PR)(+20%)，人表皮生长因子2（Her-20），Ki67(+) 30%；(右乳外上2)：ER(2+ 90%)，PR(+ 10%)，Her-2(0)，Ki67(+)20%。

初步诊断：右乳腺癌（T2N2M1，Ⅳ期，Lumianl B型）伴肺、骨转移(胸骨、肋骨、颅骨、胸腰骶椎、髂骨)。

治疗方案：综合评估患者情况并与患者充分沟通后，选择解救化疗方案（TEC）6周期（环磷酰胺1.0g，多美素50mg，白蛋白紫杉醇0.4g），联合卵巢功能抑制和抗骨转移治疗。4周期后复查乳腺核磁、乳腺钼靶等可见结节明显缩小（图3）。6周期TEC方案后综合考虑调整治疗方案，根据指南[5]推荐“CDK4/6抑制剂”为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗推荐方案，行4周期达尔西利联合AI维持治疗，4周期后复查B超示：肿瘤有增大趋势(图4)。钼靶示：较2022-09-15肿瘤有所增大。复查CT示：乳腺及肺部结节未有明显变化。

图3四周期TEC方案后复查乳腺核磁、乳腺钼靶等可见结节明显缩小

图4复查肿瘤有增大趋势

CDK4/6抑制剂进展后，根据CSCO2023指南可考虑另一种CDK4/6抑制剂+内分泌或者其他靶向药物（如依维莫司、西达本胺、阿培利司）+内分泌药物，与患者沟通后，更换内分泌治疗方案为哌柏西利联合氟维司群。治疗4周期后患者复查核磁示：多处结节均明显缩小(图5)，肺转移稳定，患者病情得到有效控制。

图5四周期哌柏西利联合氟维司群后病灶较前明显缩小

2

孙子渊教授点评

1、CDK4/6抑制剂对于HR阳性晚期乳腺癌获益显著，CDK4/6抑制剂失败后的后线选择存在难题。

ESMO和CSCO 2021版指南均指出，对于HR阳性晚期乳腺癌解救治疗，首选治疗方案以CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为主，但对于内脏危象患者或多线内分泌治疗后耐药的患者[3]应首选化疗。既往的临床实践中，首选化疗序贯内分泌治疗的比率高达70%[4]。一项来自真实世界多中心、非干预性、回顾性研究结果显示[7]，接受化疗联合内分泌维持治疗患者的中位PFS时间显著延长(18.69 vs.10.48个月)，在多因素分析未观察到单独内分泌治疗组和单独化疗组的PFS差异。本例患者临床出于快速缩瘤减负的考虑，治疗中首选了解救化疗，临床疗效达到PR，之后转行了CDK4/6抑制剂联合AI的内分泌治疗。

HR阳性乳腺癌晚期一线内分泌治疗，在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑中位PFS达到了27.6个月，OS也达到了53.9个月。PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群对既往AI或TAM治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌，PFS有显著提升，中位OS达到34.9个月，对内分泌治疗敏感者获益更显著，哌柏西利联合氟维司群可降低死亡风险19.4%。在DAWNA-2研究中，达尔西利联合AI对HR阳性晚期乳腺癌患者一线治疗PFS突破了30个月。

本例患者，经初始化疗6周期后达到PR，显著的缩瘤效果增加了患者的治疗信心，但远期生存的获益更多的取决于后继的内分泌维持治疗。后续选择达尔西利联合AI，经过四周期治疗后评价为PD。因此面临一线CDK4/6抑制剂治疗失败后的后线选择。无论更换另外一种CDK4/6抑制剂、其他靶向药物或者化疗、临床试验等，都存在疗效欠佳、循证医学证据不足等问题。

MAINTAIN研究中，既往接受AI或氟维司群联合哌柏西利治疗进展后，更换内分泌治疗联合瑞博西利，中位PFS有2.8个月的获益。这样的研究结果支持CDK4/6抑制剂失败后的换药策略。但不同CDK4/6抑制剂的使用顺序、是否可以互换等问题，目前尚缺乏充分证据。

本例患者中，在达尔西利联合AI进展后，更换为哌柏西利联合氟维司群，四周期治疗后，病情得到有效控制，为临床实践中,CDK4/6抑制剂的换药策略，提供了一个新的思路和成功个例，为此类患者提供了新的治疗选择。

2、定制个体化治疗，综合选择最佳手术时机

对于晚期乳腺癌手术可行性及时机选择[9-10]，目前仍缺乏多中心随机对照研究。Ⅳ期乳腺癌整体治疗应以全身治疗为主，在减轻症状和尽量提高生活质量的前提下，尽可能延长生存。因此临床为患者制定个体化治疗时，需在全身治疗有效或稳定的前提下，考虑局部治疗介入以提高患者获益。本病例患者经过前期化疗和内分泌治疗后处于降期阶段，此时局部肿瘤负荷较小，对日常生活质量影响较小，因此局部手术治疗需求并不迫切，故以全身维持治疗为主。若后期患者出现肿瘤局部进展，则在全身稳定的情况下，可考虑局部手术治疗介入。

3

孙子渊教授总结

虽然临床始终强调早发现早诊早治，然而初诊晚期乳腺癌的患者仍不少见。对于此类患者，临床应基于指南意见进行规范化治疗，并根据病情变化定制个体化治疗方案，综合考虑后优化治疗策略以延长患者生存时间。随着研究的不断深入，CDK4/6抑制剂为晚期HR阳性乳腺癌患者带来治疗新希望，期待未来能有更多进展为患者提供更有效方案，助力患者行稳致远。

专家简介

孙子渊 教授

主任医师、副教授、硕士研究生导师

山东中医药大学附属医院（山东省中医院）

乳腺甲状腺外科主任

中华中医药学会外科、乳腺病分会委员;

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺、甲状腺学组委员;

中国研究型医院学会乳腺、甲状腺疾病专业委员会委员;

山东省青年医务工作者协会副会长；

山东省医师协会乳腺甲状腺医师分会副主任委员;

山东中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员；

山东省医药教育协会乳腺专业委员会副主任委员；

山东省公卫与消毒感控学会甲状腺乳腺外科分会副主任委员。

专家简介

陈翰翰 教授

副主任医师 硕士研究生导师

山东中西医结合学会普通外科专业委员会委员，山东中医药学会乳腺病专业委员会委员，山东预防医学会甲状腺疾病防治分会委员等

主持省级课题3项，研究成果获省级科技进步二等奖2项，省级科技进步三等奖1项，

发表学术论文20余篇，

擅长乳腺、甲状腺疾病中西医结合诊疗。

参考文献（向上滑动查看）：

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