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育见前沿 | 原研rhFSH-α较生物类似药与尿源性Gn更具成本效益

时间:2024-12-31 22:03:48来源:医师报作者:xuefang
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解读专家

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陈智勤

上海市第一妇婴保健院生殖中心,主任医师, 西院生殖中心主要负责人。香港大学医学院 医学科学硕士 辅助生殖技术专业,在香港大学玛丽医院生殖医学科接受临床培训,师从吴鸿裕教授。Human Reproduction审稿人,第二届上海医学会生殖医学分会委员,上海中医药协会生殖医学分会委员,《中华生殖与避孕杂志》编委。2015年默克雪兰诺中国生殖医学研究基金获得者,2016年获得中华医学会第十次全国生殖医学学术会议优秀论文奖,近年在Human reproduction以及国内外发表论文60余篇。

巴黎萨克雷大学Isabelle Borget教授团队于2024年11月在Gynecol Obstet Inves发表了一篇题为A cost-effectiveness analysis of gonadotropins used for ovarian stimulation during assisted reproductive technology based on data from the French nationwide claims database (SNDS)的文章。本项基于法国真实世界研究数据的成本效益分析结果提示,原研重组人卵泡刺激素(recombinant human follicle-stimulating hormone, rhFSH)-α较生物类似药与尿源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)的每活产或每累积活产成本更低,更具成本-效益[1]

背景与研究目的

不同Gn药物的来源、生产、纯化及定量方法不同,导致Gn药物间纯度、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)异构体、糖基化模式、唾液酸残基组成及等电点系数均存在差异,这些差异可能影响最终助孕结局。最近发表的一项基于法国国家健康数据库(the French nationwide claims database,SNDS)的153 600例患者的研究数据显示[2],应用原研rhFSH-α较尿源性Gn与rFSH-β可改善鲜胚移植活产率与累积活产率;且据数据统计,在接受辅助生殖治疗的女性中已经有超过2 400万个周期使用了原研rhFSH-α,原研rhFSH-α已见证了预计超600万婴儿的出生[3] ,综上数据均强调了原研rhFSH-α对公共生殖健康的重要影响。那么考虑到Gn用药相关的成本,评估原研rhFSH-α与其他Gn药物的成本效益变得至关重要,有助于确保辅助生殖技术(assisted repproductive technology,  ART)中的资源配置得到优化,以最优化临床结局及成本效益。本研究基于SNDS中辅助生殖治疗的真实数据,调查了不同Gn药物的成本效益。

方法

2013年1月31日至2018年12月31日期间在法国接受卵巢刺激的245 534个周期被纳入研究,根据Gn用药选择分为3组:原研rhFSH-α(默克:果纳芬®,n=110 439)、生物类似药(n=12 287)及尿源性Gn[高纯度人绝经期促性腺激素(high purity human menopausal gonadotropin, HP-hMG,辉凌, 贺美奇®;IBSA FARMACEUTICI SRL, Fertistartkit®,n=65 654)、高纯尿源性促卵泡激素(high purity urinary follicle-stimulating hormone,HP-uFSH,IBSA FARMACEUTICI SRL , Fostimonkit®,n=7 821)]。随访截止至2019年12月31日。

在Excel®中开发了一个决策树模型,该模型涵盖了单个ART治疗周期(最多1年)中的妊娠和活产率状态,且同步捕捉到了比较的不同Gn之间的相关成本和效益差异。每个完整的ART周期包括一次鲜胚移植和一次促排卵后的最多4次冻胚移植,且在当前研究中,包含了没有全部冷冻保存的周期。
模型考量因素:ART的关键阶段被定义为五个离散状态(胚胎移植、妊娠或未妊娠、分娩(活产)或未分娩)。该模型考虑了从第一次新鲜或冷冻复苏胚胎移植开始的各个阶段过渡,并进展到以下状态(以及这些状态相关的成本):妊娠或未妊娠、分娩(活产)或未分娩,以及最多4次冷冻胚胎移植。对于模型中的每个状态,都分配了一个特定的成本,并将每种治疗路径结束时患者的比例与相应成本相乘。所有路径的总和用于生成每种干预措施的总体成本。模型的输出包括总成本、每活产成本及增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER),通过成本差异除以活产率/累积活产率差异来估算。模型的决策树表示如图1所示。
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临床数据输入:纳入分析的数据来自SNDS数据库,包括从2013年1月1日至2018年12月31日登记的促排卵获得取卵的数据,并随访至2019年12月31日(定义为整个研究期间)。研究期间进行ART周期的女性,如果其卵巢刺激周期获得取卵是使用原研rhFSH-α或其生物类似物,或者是使用尿源性Gn(主要是HP-hMG及少量HP-uFSH),则被纳入分析。患者随访至分娩、治疗终止或失访。需要住院治疗的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome , OHSS)也被记录在SNDS中。
成本相关数据输出:本成本分析是从卫生系统的角度进行的,其中包括所有医疗保健资助者的成本。成本应用于ART的每个单独步骤,即基础不孕症评估、刺激-卵母细胞回收、受精方法和胚胎移植。流产或分娩的相关成本也被包括在内,但与ART治疗费用分开计算。此外,不良事件和药物成本(FSH和药物)被分开考虑。在前两个阶段,通过体外受精(in vitro fertilization, IVF)或卵胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection , ICSI)进行ART治疗的比例会改变某些费用。
活产成本的估算同时考虑了经阴道分娩和剖腹产的加权平均值,以及单胎和多胎妊娠的加权平均值,该加权平均值基于每种情况下报告的住院时间,使用的数据来自法国调查数据库。医院费用采用通用方法的国家费用量表确定。当某一医院的抽样率超过20%时,使用国家费用量表费用以确保所使用的费用代表全国费用;当抽样率低于20%时,优先使用关税,因为关税是国家健康保险费用。此外,病人的自付费用也受到重视。根据随访期间患者的医疗管理等评估随访费用;关于费用总额、咨询次数和技术程序的数据是从国家健康医疗保险数据中收集的。所有临床和成本投入均由独立临床专家/当前论文的共同作者验证。
敏感性分析:采用单向敏感性分析(one-way sensitivity analysis, OWSA)和概率敏感性分析(probabilistic sensitivity analyses,PSA)评估结果对参数输入变化的稳健性。通过使用单向分析,每次改变一个参数(通过增加和减少每个参数的基本情况值),分析每个临床和成本投入对结果的影响,从而确定模型结果的关键驱动因素。分析调查了报告结果的合理上限和下限,以及可信区间附近的结果,或在20%的变化范围内。
PSA是一种定量方法,用于考虑参数真实值的不确定性。它考虑每个输入分布中的随机值,并计算ICER。这个过程重复1 000次。PSA的结果以成本效益平面和可接受度曲线的形式呈现。

研究结果

1. 原研rhFSH-α对比生物类似药

在仅考虑一次鲜胚移植的情况下,原研rhFSH-α较生物类似药具有更高的鲜胚移植活产率(16.7%比15.2%,差值1.5%),每活产的ICER为5 538欧元、且原研rhFSH-α较生物类似药每活产成本更低(26 010欧元比28 037欧元),如表1所示。

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在累积周期的情况下,原研rhFSH-α较生物类似药具有更高的累积活产率(23.6% 比22.0%,差值1.7%),每累积活产的ICER为1 945欧元,且原研rhFSH-α较生物类似药每累积活产成本更低(22 278欧元比23 807欧元),如表2所示。

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PSA一致表明,假设在每例活产婴儿20 000欧元的支付意愿条件下,原研rhFSH-α较生物类似药具有更高的成本-效益可接受性概率(图2A和2B)。成本-效益可接受性曲线显示,在假设每例活产婴儿20 000欧元的支付意愿条件下,原研rhFSH-α的成本-效益可接受性概率分别为70.5%(基于活产)、66.3%(基于累积活产)(图2A和2B)。

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2. 原研rhFSH-α对比尿源性Gn

在仅考虑一次鲜胎移植的情况下,原研rhFSH-α较尿源性Gn具有更高的鲜胚移植活产率(16.7%比15.8%),每活产的ICER为14 090欧元、且原研rhFSH-α较尿源性Gn每活产成本更低(26 010欧元比26 636欧元),如表3所示。
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在累积周期的情况下,原研rhFSH-α较尿源性Gn具有更高的累积活产率(23.6%比21.0%),每累积活产的ICER为13 742欧元,且原研rhFSH-α较尿源性Gn每累积活产成本更低(22 278欧元比23 335欧元),如表4所示。

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PSA一致表明,在假设每例活产婴儿20 000欧元的支付意愿条件下,原研rhFSH-α较尿源性Gn具有更高的成本-效益可接受性概率(图3A和3B)。成本效益可接受性曲线显示,在假设每例活产婴儿20 000欧元的意愿支付条件下,原研rhFSH-α的成本-效益可接受性概率分别为53.5%(基于活产)、60.5%(基于累积活产),详见图3A和3B。

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结论与讨论

基于法国真实世界研究的成本效益分析数据可得,卵巢刺激中应用原研rhFSH-α较尿源性Gn与生物类似药可获得更高的鲜胚移植活产率及累积活产率,且每活产成本或每累积活产成本更低,成本效益更高。

当前研究中关于原研rhFSH-α与生物类似药及尿源性Gn药物比较的结果与之前来自其他欧洲国家的多项研究一致。一项在德国进行的真实世界研究也表明,与尿源性HP-hMG相比,应用原研rhFSH-α的累积临床妊娠率、累积持续妊娠率及累积活产率均更高[4];Grynberg等[5]2018年的相关报告也显示,在法国人群中,原研rhFSH-α较生物类似药更具成本效益。在发生了OHSS的患者中,原研rhFSH-α的ICER在3 274.80~4 877.76欧元之间,而生物类似物的ICER则较低。
既往基于随机对照试验进行成本效益分析的研究,其患者样本需经过高度选择,可能具有有限的普适性。相比之下,本研究利用大型、高质量的真实世界数据库,可以对更大样本量的患者群体的真实世界数据进行分析,且使用倾向评分法及在基线特征数据上调整了已知的混杂因素,为数据的可解释性奠定了基础;此外,SNDS数据通常是以报销为目的而收集的,并不是专门为了本研究收集的,因此,用作评估成本效益的事件并不受研究目标的影响,而是反映了现实世界中的临床实践。
此外,2024年一篇关于Gn成本效益的研究显示[6],通过建立决策树模型对已发表的临床或成本相关数据进行分析,旨在比较rhFSH-α(默克,果纳芬®,n=133)与生物类似药(金赛,金赛恒®,n=134)结局差异。结果显示,rhFSH-α组较生物类似药组累积活产率更高(88.3%比84.4%,差值3.9%),且每累积活产的成本更低(51 475元比52 095元),rhFSH-α的每累积活产的ICER为38 096元
本研究不仅为卵巢刺激过程中Gn的使用提供了新的思路和策略,还为未来的相关研究和临床实践提供了强有力的证据支持。我们有信心认为,通过持续优化治疗方案,将能够惠及更多的不孕不育患者。

参考文献

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[1] Borget I, Benchaib M, Poignant P, et al. A cost-effectiveness analysis of gonadotropins used for ovarian stimulation during assisted reproductive technology based on data from the French nationwide claims database (SNDS) [J]. Gynecol Obstet Invest, 2024:1-15. DOI: 10.1159/000542074.

[2] Grynberg M, Cedrin-Durnerin I, Raguideau F, et al. Comparative effectiveness of gonadotropins used for ovarian stimulation during assisted reproductive technologies (ART) in France: A real-world observational study from the French nationwide claims database (SNDS). Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2023, 88: 102308. DOI:10.1016/j.bpobgyn.2022.102308.

[3] Bosch E, Havelock J, Martin FS, et al. Follitropin delta in repeated ovarian stimulation for IVF: a controlled, assessor-blind Phase 3 safety trial[J]. Reprod Biomed Online, 2019, 38(2):195-205. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.10.012. Epub 2018 Dec 14.

[4] Bühler KF, Fischer R, Verpillat P, et al. Comparative effectiveness of recombinant human follicle-stimulating hormone alfa (r-hFSH-alfa) versus highly purified urinary human menopausal gonadotropin (hMG HP) in assisted reproductive technology (ART) treatments: a noninterventional study in Germany[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2021, 19(1): 90. DOI: 10.1186/s12958-021-007683.

[5] Grynberg M, Murphy C, Doré C, et al. A cost-effectiveness analysis comparing the originator follitropin alfa to its biosimilars in patients undergoing a medically assisted reproduction program from a French perspective[J]. J Med Econ, 2018: 1-15. DOI: 10.1080/13696998.2018.1551226.

[6] Li HC, He W, Lin HB, et al. Recombinant human follicle-stimulating hormone in controlled ovarian hyperstimulation with assisted reproductive technology in China: a cost-effectiveness analysis[J]. Risk Manag Healthc Policy, 2024, 17: 1387-1394.





责任编辑:薛芳
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