医师报讯 （融媒体记者 王丽娜）狼疮肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症，约25%-50%患者受累。尽管现有药物（糖皮质激素/免疫抑制剂/生物制剂）广泛应用，但并非所有患者会获益，且约35%患者初始治疗有效患者疾病会复发，最终可能进展至肾衰竭。近年，随着CAR T治疗的兴起，这种新型治疗方案在SLE患者中展现出令人激动的疗效，但对B细胞成熟抗原（BCMA）靶向策略的潜在治疗效果的了解仍然有限。日前，同济医院风湿免疫科董凌莉教授团队与血液科李春蕊教授团队在风湿病学著名期刊《风湿病年鉴》发表突破性临床研究。首次证实，仅靶向BCMA的CAR-T细胞疗法可安全有效治疗常规药物失效的难治性狼疮肾炎患者。七例接受治疗的患者在中位九个月的随访期内，全部实现疾病活动显著改善，其中5例患者更达到无药完全缓解，2例患者无药缓解时间长达1年（Ann Rheum Dis.7月17日在线版）。

研究采用全人源化抗BCMA CAR T细胞疗法，精准靶向表达于浆细胞及部分B细胞的BCMA分子。治疗方案包含三个阶段，患者首先使用氟达拉滨和环磷酰胺进行三天的淋巴细胞清除化疗；随后单次输注自体CAR T细胞；治疗期间所有免疫抑制剂停用，糖皮质激素在一个月内逐步撤除。研究的主要终点侧重于抗 BCMA CAR T 疗法的安全性。次要终点是SLEDAI-2K评分、医生整体评估评分、疲劳评分和CAR表达。主要探索性结果包括自身抗体、肾功能、免疫球蛋白和补体的水平。

结果显示，7例患者基线时的系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2K）中位值高达18分，末次随访时全部降至0。5例患者达到国际公认（国际标准DORIS）的完全缓解标准并实现停药，其中，2例患者无药缓解时间长达1年。肾脏功能同步改善，24 h尿蛋白定量中位数从治疗前的8.2 g降至末次随访的0.9 g。

图1 BCMA CAR T疗法治疗难治性LN的疗效。A、入组患者筛选前用药、治疗过程、随访情况等信息。B，CAR基因拷贝数动态，可溶性BCMA水平。C，SLEDAI-2K。D、随访期间血清免疫球蛋白、补体和自身抗体的水平。注意：C3 和 C4 图上的虚线表示它们的正常下限 （LLN）。E、肾功能：随访期间 24 小时尿蛋白、UPCR、血清肌酐和 eGFR 水平。F、患者2输注CAR T细胞前后的代表性组织病理学图像

免疫学指标方面，抗双链DNA抗体、抗SSA抗体等关键自身抗体滴度显著下降，补体C3、C4水平回升至正常范围。特别在B细胞动态变化中观察到，输注一个月内，外周B细胞完全清除，6例患者在3个月后开始重建，其中90%为初始B细胞。患者2在治疗6个月后的重复肾活检更提供组织学证据显示，肾小球免疫复合物沉积减少，炎症细胞浸润减轻。

安全性结果同样令人鼓舞。1例患者出现一级细胞因子释放综合征，未发生神经毒性或严重感染。血液学毒性均与淋巴细胞清除化疗相关，4周内完全恢复。整个随访期共报告3例轻度感染，均无需住院治疗。

表：7例LN患者经BCMA CAR T治疗总体安全性情况

研究团队通过单细胞RNA测序深入探索治疗机制。对患者3的免疫细胞分析发现，治疗后B细胞和T细胞受体克隆多样性降低，致病性克隆减少。基因功能分析显示，B细胞中JAK-STAT通路活性显著下降，Ⅰ型干扰素应答特征同步减弱，表明治疗重塑了自身免疫反应格局。

研究者说

董凌莉 教授

SLE的发病机制之一是由于源自自身反应性B细胞的抗体分泌细胞（ASC）产生的大量致病性自身抗体。BCMA 是一种在 ASC 和一些成熟 B 细胞亚群上表达的分子，表明其有可能成为 B 细胞耗竭疗法的靶点。目前，尚无研究评估单纯抗BCMA策略治疗LN的疗效。本研究评估了BCMA CAR T在难治性LN患者中的有效性和安全性。主要终点是安全性指标，次要终点是SLEDAI-2K评分、医生整体评估评分、疲劳评分和CAR表达。

研究取得令人鼓舞的结果，7例经过多种常见手段治疗的活动性增殖性LNⅢ~Ⅴ级的患者，尽管之前重复治疗过口服糖皮质激素和免疫抑制剂或生物制剂，仍表现出高疾病活动度，患者中位 SLEDAI-2K 评分为 18。

经过治疗，所有患者临床症状和实验室指标均有明显改善。2例患者的尿蛋白水平并未降至正常上限以下，这可能与CAR T治疗前存在的潜在不可逆损伤有关。然而，具体原因以及是否应该在疾病的早期阶段应用 CAR T 疗法以避免潜在的不可逆组织损伤仍有待探索。

本研究是一项单臂研究，样本量较小，未来需要进行更大样本量和更长随访期的研究，此外，由于 LN 免疫发病机制的复杂性，仅 靶向BCMA可能并不适合所有难治性 LN 患者，建议进一步研究针对LN 患者的免疫/分子表型的个体化、精准 CAR 选择策略。