近年来，国际指南对慢阻肺的定义、发病机制、评估、个体化治疗、急性加重及合并症等方面均进行了全面修改，其中一些观点尚需在临床上进一步验证，因而引发国内外慢阻肺领域专家学者的广泛讨论。让我们一起聆听国内专家的剖析，共同探讨慢阻肺的国际热议话题。

外周血嗜酸粒细胞可以作为慢性阻塞性肺疾病的生物标记物吗？

正方

广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 

何志义：外周血嗜酸粒细胞

可作为慢阻肺的生物标记物

嗜酸粒细胞可以预测稳定期慢阻肺对吸入糖皮质激素的反应  具有高外周血嗜酸粒细胞（EOS）计数的慢阻肺患者急性加重的次数更多，而吸入糖皮质激素可以通过控制EOS气道炎症减少慢阻肺急性加重。WISDOM研究事后分析显示：血EOS用不同的界值（＞4%，＞2%，或者≥300个/uL），停止使用吸入激素治疗后急性加重风险增加。

EOS可以预测全身糖皮质激素对慢阻肺急性加重的治疗反应  全身糖皮质激素治疗中度或重度慢阻肺急性加重，可减少治疗失败（再次治疗，住院或者死亡），降低住院时间，改善肺功能，提高生活质量。但全身糖皮质激素会引起血糖升高、骨质疏松、体重增加、感染等副作用，外周血EOS可指导泼尼松龙治疗慢阻肺急性加重。相较于外周血EOS计数低（＜2%）的慢阻肺急性加重期患者，外周血EOS计数高（≥2%）的慢阻肺急性加重期患者对糖皮质激素的反应性更好，相关症状迅速缓解以及治疗失败减少。

EOS在慢阻肺治疗中起到生物靶点作用  白细胞介素-5(IL-5)是EOS募集、成熟、活化和脱颗粒的关键细胞因子，美泊珠单抗是一种针对IL-5的单克隆抗体，100 mg美泊珠单抗治疗具有EOS表型的慢阻肺患者可以降低中或重度慢阻肺急性加重率，高EOS炎症与慢阻肺急性加重相关，血EOS计数可以在精准医疗中指导美泊珠单抗的使用。

外周血EOS与痰EOS具有相关性  大约10%~40％的慢阻肺患者存在痰EOS增多（> 3％），稳定期慢阻肺患者的痰EOS可预测激素类药物的临床反应性，但通过诱导痰测量EOS气道炎症的取样麻烦且耗时长，多数病人并不能提供足够量的痰液样本，在及时性和保存上也存在问题。

外周血EOS可以替代痰EOS作为EOS气道炎症的生物标记物，在慢阻肺急性加重期治疗中起预测作用，指导慢阻肺的激素治疗。

这些研究表明，外周血EOS作为慢性阻塞性肺疾病的生物标记物，可以在预测慢阻肺进展、判断慢阻肺预后和评估药物治疗效果方面起到相当不错的作用。

反方

广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科

白晶：外周血嗜酸粒细胞

作为慢阻肺的生物标记物还为时尚早

外周血EOS在激素治疗和肺功能的预测作用上存在不同声音FLAME研究发现LABA/LAMA（茚达特罗格隆溴铵）与ICS/LABA（氟替卡松/沙美特罗）对慢阻肺患者急性加重的影响不依赖外周血EOS计数，虽然随着血EOS计数增加，LABA/LAMA相比ICS/LABA获益逐渐递减。茚达特罗格隆溴铵对比ICS/LABA有更强的支气管扩张作用，且茚达特罗和格隆溴铵各自均有很强的减少慢阻肺急性加重的效果，这可能掩盖了血EOS的预测价值。BOPCO队列研究将慢阻肺按不同的外周血EOS阈值分为高EOS组和低EOS组（≥2% vs.<2%, ≥3% vs. <3%, 和≥4% vs. <4%），三年生存率、急性加重率、哮喘既往史、支气管扩张剂后肺活量等均没有差别。

外周血EOS与痰EOS的相关性并没有想象中的好  有研究发现，在慢阻肺稳定期，外周血EOS百分比和绝对值计数无法用于预测痰EOS的百分比，而在慢阻肺急性加重期，外周血EOS百分比和绝对值计数与痰EOS百分比有较强的相关性。SPIROMICS研究发现尽管EOS计数与EOS计数存在一个薄弱但重要的联系，但存在高达72％的错误发现率，单独的血EOS不是评估慢阻肺严重度、急性加重或预测痰EOS的可靠生物标志物。

外周血EOS作为生物标记物的界值选择存在争议  EOS作为生物标志物的界值的选择，最常见的界值是将血EOS占总白细胞计数的2%作为界值，但也有研究将EOS绝对值计数340个/uL作为界值，但是EOS百分比、绝对值计数的明确界值至今仍未确定。

外周血EOS作为慢阻肺的生物标记物并未达成广泛的共识，对于外周血EOS是否可以单独作为慢阻肺生物标记尚有争议。

点评

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 陈亚红：

既往仅依据肺功能气流受限的严重程度去评估慢阻肺，近些年来逐渐认识到慢阻肺具有表型多样性，发现患者间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、急性加重、对治疗反应、疾病进展速率或死亡）相关。从临床的角度，慢阻肺表型应该能将患者区分为不同的亚组，并提供预后信息，有助于选择更合适的治疗方法来改善患者预后；从研究的角度，表型有助于在临床试验中选择较为均一的患者群，是最重要的预后评价指标；表型也是机制研究的基础。因此寻找能够指导治疗、判断预后的生物标志一直是表型研究的热点。

何志义教授根据一些研究证据指出，外周血EOS可以预测稳定期慢阻肺对吸入糖皮质激素的反应，预测全身糖皮质激素对慢阻肺急性加重的治疗反应，在慢阻肺治疗中起到生物靶点作用，同时外周血EOS与痰EOS具有相关性。

白晶教授则用另外一些研究证据提出了反对意见。尽管外周血EOS作为慢阻肺的一种生物标志物仍存在争议，但是越来越多的前瞻性临床试验、临床数据事后分析和对单克隆抗体的研究表明EOS可以助于管理临床决策，用于预测慢阻肺急性加重的风险、住院时间、死亡率以及对激素的反应，对患者进行个体化管理。而旨在抑制慢阻肺患者中EOS炎症的试验显示，EOS在慢阻肺的发病机制中发挥重要作用，但机制尚未充分了解。EOS作为生物标记物至少在研究层面具有足够的相关性、有效性和可重复性。

因此，需要更多的关于EOS作为生物标记物的前瞻性临床研究和事后分析结果，这对于了解慢阻肺发病机制，推进个体化药物治疗和精准医学发展，提高慢阻肺患者的预后、减轻经济负担具有积极意义。

慢阻肺急性加重的定义是否需要修改

慢阻肺急性加重（AECOPD）是慢阻肺病程中的重要事件，严重影响患者肺功能与生活质量，是加重医疗负担和导致患者死亡的主要因素。目前，AECOPD定义和诊断均为临床症状的描述，缺乏量化指标，会造成漏诊和误诊。国内外学者AECOPD定义是否要加入客观指标进行了长期研究和讨论。那么，AECOPD定义是否需要修改？一起听听专家们的观点。

正方

中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 

陈燕、何雪：慢阻肺急性加重的定义需要修改

目前的定义不具有特异性   AECOPD定义仅仅是主观症状的描述，并不完全代表慢阻肺本身的加重。慢阻肺与多种慢性病均涉及多种潜在的慢性炎症反应，并且兼有呼吸困难、体力下降等临床表现。因此，对于患有多种疾病的患者往往难以发现其呼吸系统症状恶化的真正原因。

重视急性加重的异质性  AECOPD存在病因学和炎症反应类型的异质性。研究发现，AECOPD病例55%与细菌感染相关，29%与病毒感染相关，28%与嗜酸性粒细胞增加相关，细菌作为唯一病因的约占37%，病毒约占10%，痰嗜酸性粒细胞占17%，细菌+病毒占12%，余约24%，不同发病机制与患者的治疗和预后相关。然而目前的定义并不能体现这种异质性，未能指导医生进行个体化治疗。

患者对症状的感知影响对急性加重的判断目前，对于AECOPD定义主要依据患者感知的呼吸道症状加重，频发急性加重的患者呼吸困难感知高于非频发急性加重的患者，同时口腔阻断压增加，二氧化碳通气反应增加，重复呼吸Borg评分峰值和变化值增加。这说明呼吸困难的感知可能会促进急性加重症状，而非仅仅生理或致病因素发挥作用。

定义中应该加入有临床意义的客观生物标志物

多位学者认为采用客观的生物标志物用来诊断AECOPD将有重要的临床意义。呼吸困难加重联合血中性粒细胞≥70%和CRP≥3mg/L可以较好的预测AECOPD（AUC=0.97）。CRP单独预测急性加重的AUC为0.73，联合痰量和痰液性质的变化预测慢阻肺急性加重可增加AUC至0.88。

如何对慢阻肺急性加重进行重新定义  有学者提出借鉴心血管疾病专家对冠心病的诊断思路，根据临床症状、体征、氧合情况、实验室检查指标将慢阻肺加重的疾病状态划分为不稳定型慢阻肺、慢阻肺急性加重和呼吸衰竭，带来一种全新思路。

综上，鉴于慢阻肺的异质性和症状感知的主观性，推行新的AECOPD定义势在必行。但AECOPD将如何被重新定义仍需要更多的临床研究证据的证实。

反方

华中科技大学同济医院呼吸与危重症医学科

谢俊刚：慢阻肺急性加重定义不需要修改

2018年GOLD指南将AECOPD定义为呼吸症状急性恶化导致需要额外治疗。在慢阻肺急性加重期，患者可出现短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。早在200年前，就记载了“慢阻肺急性加重”基于症状的定义，从GOLD诞生至今并未有太大更改，尽管有些学者认为其概念需要更新，但就目前情况来看，该概念仍有它的魅力所在。

呼吸症状发生的原因不影响慢阻肺的治疗必要性  越来越多的老龄人口存在共病（两种或多种慢性疾病状态同时存在），而慢阻肺存在于大多数多共病患者中。虽然慢阻肺经常受到其他疾病的负面影响，但慢阻肺本身就是重要的共病条件之一，可对其他疾病的预后产生不良影响。

所以，无论慢阻肺急性加重的诱因如何，是否存在其他合并症，殊途同归的是：当患者出现呼吸困难等呼吸症状急性加重等表现时，都应该重视慢阻肺的治疗。

不过值得注意的是，要针对慢阻肺患者存在的具体合并症以及临床相关病原学检查结果进行必要的治疗药物调整。

呼吸困难强度在慢阻肺急性加重中的差异研究仍在探索阶段  目前，对于AECOPD定义主要依据患者感知的呼吸道症状加重，虽然标准化刺激下呼吸困难强度的差异对于诊断慢阻肺急性加重可能具有临床意义，但是大脑皮质基质对呼吸困难的感知还需要进一步研究。而且，基于人种、性别和其他影响因素，呼吸困难感知和急性加重频率之间的关系有待进一步验证。

生物标志物在慢阻肺急性加重中的应用未被广泛验证  有学者认为客观生物标志物的应用有助于AECOPD病因诊断的探讨或急性加重表型的识别，进而改善疾病的治疗方案，但这些指标在临床试验或日常实践中的使用并未得到指南推荐。常见的血浆生物标志物（CRP、IL-6、纤维蛋白原等）与AECOPD风险之间存在相关性，但其在群体之间的重复性很差。

与临床参数相比，生物标志物对AECOPD发生风险的预测能力较低。而且，血液生物标志物预测AECOPD临床实用性的改善需要有一定的方法学来减少事件发生的异质性，但这种方法在疾病稳定状态下测试尚无法达到。因此，将生物标志物纳入AECOPD概念更新中有待商榷。

综上，AECOPD定义历久弥新，其概念的更新还需要大量的临床资料和科学验证。

点评

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科  陈亚红：

AECOPD是慢阻肺病程中的重要事件，严重影响患者肺功能与生活质量，是加重医疗负担和导致患者死亡的主要因素。

GOLD 2011版指南在慢阻肺综合评估中加入了AECOPD史，过去一年急性加重次数2次以上或因急性加重住院1次以上为高风险，GOLD 2018版则用中重度急性加重史（是否用抗生素、激素或住急诊、监护病房）来预测未来风险。临床医生需要识别AECOPD高风险人群并给予个体化治疗和规范化管理。

目前，AECOPD定义和诊断均为临床症状的描述，缺乏量化指标，会造成漏诊和误诊。约50%的急性加重未报告给医生进行治疗，这些事件虽然持续时间短，但也会对健康状况造成显著影响。目前可以采用基于症状和基于事件的方法来定义慢阻肺急性加重，二者各有优缺点，国内外学者对AECOPD定义是否要加入客观指标进行了长期的研究和争议。

陈燕教授认为AECOPD具有异质性，目前的定义具有主观性，客观的生物标志有助于识别AECOPD，提出了未来重新定义AECOPD可能的方法。

而谢俊刚教授则认为临床指标预测AECOPD要优于生物标志，可以停止寻找用生物标志物来预测急性加重频率。正方和反方专家均认为AECOPD定义的修改仍然需要大量的研究。在临床实践中，如何早期识别AECOPD具有重要的临床意义，需要开发能够帮助临床医生尤其适用于基层医院的AECOPD识别工具。目前已有的工具包括EXACT-PRO、CAT、BCSS评分等。国内研究正在开展全国多中心研究开发用于社区医院的在有呼吸道症状患者中识别AECOPD工具（DETECT）。

科技部十三五重大慢病专项“慢阻肺急性加重预警与救治体系构建研究”将有助于建立AECOPD的预警模型。应该对慢阻肺患者进行教育，使其了解急性加重症状，什么时间应该寻求专业医师的帮助，在早期给予干预，从而避免急性加重进一步恶化。

慢阻肺患者个体化治疗的目标是否能够实现？

在医学向个体化治疗转变的历史时期，慢阻肺个体化治疗目标主要集中于改善症状以及降低预测风险。未来慢阻肺个体化治疗方案很可能依据患者基因型和生物标志物变得更有针对性，以及肺康复的个体化途径。慢阻肺是一个常见且复杂的疾病，在预防和针对不同亚型的个体化治疗上需要更多关注，如何将GOLD诊治策略与中国临床的实践结合起来，针对不同患者的病情进行个体化治疗是我们值得深入探讨的话题。

正方

中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 

尹燕：目前慢阻肺患者实行个体化治疗已经开展

尽管慢阻肺患者均须符合不可逆气流受限的诊断标准，但其在遗传学、生物学、临床表现、预后转归等多方面存在异质性。例如，不同程度肺气肿表型的慢阻肺患者存在单核苷酸多态性的差异。

不同的患者支气管扩张剂疗效不同，非肥胖的女性患者更易从异丙托溴铵的治疗中获益，合并哮喘特征的患者需要应用糖皮质激素治疗；不同的患者对其呼吸困难的感知存在差异，急性加重频发型患者具有更高的Borg评分。此外，慢阻肺病程中易合并/并发肺癌、骨质疏松、冠状动脉钙化、骨骼肌功能障碍等疾病。因此，仅仅单纯评估患者病情是否加重或缓解，不加区别地对患者进行雷同治疗无疑是不恰当的，根据患者基础疾病情况制定个体化医疗策略势在必行。

自从2011年GOLD指南中提出根据肺功能、症状、急性加重风险进行综合评估以来，临床医生对慢阻肺的认知已逐渐由从气流受限性疾病转向关注疾病复杂性和异质性，有效的个体化诊疗方案的制定成为近年来研究的热点及难点。不同的临床表型有不同且特异的治疗策略。2012年，西班牙慢阻肺指南GesEPOC）首次建立了基于临床表型的药物治疗方案。GesEPOC 2017中，原来的病情严重程度分类已被更简单的危险分层（低危或高危）所替代，新的危险分层基于肺功能、呼吸困难等级、急性加重史进行评估，且推荐仅对高危患者确定临床表型,，分为四种：(1)非急性加重表型；(2)哮喘慢阻肺重叠（ACO）；(3)急性加重肺气肿型；(4)急性加重慢性支气管炎型。根据患者的风险分层和临床表型，采取不同的药物治疗，更加倾向于个体化治疗。嗜酸粒细胞(EOS)是新近发现的能够预测慢阻肺急性加重的生物标志物，40%慢阻肺患者具有高EOS表型，即外周血EOS≥2%，而有证据显示高水平的血EOS与慢阻肺急性加重风险增高相关，这种风险可部分地被长期吸入型激素治疗所降低。美泊利单抗是一种人源性的单克隆抗体，能够通过封闭IL-5降低血和组织的嗜酸粒细胞。METREX研究指出，美泊利单抗可降低慢阻肺患者中重度急性加重的频率。METREO研究指出，100 mg美泊利单抗可降低EOS表型慢阻肺患者中重度急性加重的频率。这是慢阻肺个体化治疗的一个典型案例。

虽然，慢阻肺亚型或表型相关研究已取得一定的进展，但不同研究的聚类结果存在着显着差异，且目前分型尚没有达成共识并缺乏重复性及可持续性。因此，如何聚类分析及识别慢阻肺亚型、建立多维评估和实行精准的个体化治疗将是未来慢阻肺领域研究的主导方向。

反方

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

张静：慢阻肺稳定期个体化药物治疗的

时代还为时过早

实现稳定期慢阻肺个体化药物治疗是我们努力的方向。学界已经公认，慢阻肺是一个高度异质性的疾病，体现在四个层面：（1）基因层面的疾病易感性多种多样；（2）致病因素层面，包含吸烟、生物燃料、大气污染、生长发育等等；（3）生物学网络层面，即“内型”，多可由某个或某些生物标志物反映；（4）临床表型，如症状、急性加重、对治疗的反应、疾病进展速度等等。不同的慢阻肺患者对治疗措施的反应存在差异，因此个体化治疗是有必要的。

但是，目前所掌握的慢阻肺疾病知识和病情评估的技术手段还远未能实施真正的慢阻肺个体化治疗。从基因层面，唯一确认可检测并且由治疗手段的为α1-胰蛋白酶缺乏，然而这种情况仅见于少部分慢阻肺，而绝大部分慢阻肺的发病牵涉到多个分子及其基因多态性，是否能找到单一有效的基因靶点目前还不明确。不同暴露因素所致的慢阻肺是否存在特定的可治疗因素还不明确。近年来，在生物标志物方面有了些进展，但是能够预测药物治疗反应的指标并不多，仅有EOS计数升高预示患者更能从长期吸入糖皮质激素治疗获益。在临床表型方面，已有临床证据提示合并哮喘、呼吸困难等症状水平、既往急性加重次数及其严重程度等可以帮助我们选择药物种类，但是对于和疾病发生发展密切相关的小气道功能、气道炎症反应类型等方面，仍缺乏可靠、简便、重复性好、经大样本研究验证的检测方法，也没有针对性强的治疗药物。

可见，现阶段所谓的“个体化治疗”更多的是根据个别疾病特征在有限的几类药物中加以选择、组合，而缺乏直击发病机制的检测手段和药物。况且，值得注意的是，上述有限的几个疾病特征很难做到准确评估，例如EOS计数的影响因素很多，是否合并哮喘对于病史不清楚、症状不典型的患者难以厘清，呼吸困难除了慢阻肺之外原因多种多样（心脏疾病、贫血等都可以引起呼吸困难），既往急性加重次数更是依赖于患者的体认和报告。

综上所述，现在奢谈慢阻肺的个体化治疗还为时过早，尚有待更多研究证据以及更敏感、客观、重复性好的检测技术。

点评

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科  陈亚红：

在现代医学中，技术正让个体化诊疗的实现成为可能。而个体化，正是“4P”医学模式（4P medical model）所倡导的元素之一。近年来，随着基因技术和健康理念的发展，医学模式正逐渐走向“4P”医学模式（4p medical model）：预防性（Preemptive）、预测性（Predictive）、个体化（Personalized）和参与性（participatory）。可以看到，从生物-心理-社会模式到4P医学模式，现代医学更以人为主体，强调人的主动性。4P医学模式是以解决慢性病问题为首要目标。慢阻肺作为一种常见而重要的慢性呼吸系统疾病，新近发表的全国慢阻肺流行病学调查发现40岁以上患病率为13.7%，与“高血压、糖尿病”患病人数等量齐观，应该采取4P医学模式。

尹燕教授指出国内外慢阻肺指南基于循证医学研究的证据，已经开始基于临床表型给予个体化治疗，而张静教授则指出现阶段针对慢阻肺的临床表型和治疗方法仍然不全面，应该继续深入挖掘其内型，明确其发病机制和潜在的个体化治疗靶点。在过去的几十年，我们对于慢阻肺的认识已经发生了翻天覆地的变化。过去，我们仅依据FEV1来判断慢阻肺的严重程度；如今，我们根据表型分类采取不同的药物治疗。临床表型的提出是慢阻肺个体化治疗的一大进步，但无论是GOLD、GesEPOC还是中国指南，已知的临床表型都具有局限性，不能完全包括所有慢阻肺患者，也不能显示慢阻肺合并症，对未来急性加重的判断也不精确。未来，结合环境因素、营养因素、临床表型、生物标志物、微生物组学、蛋白质组学、代谢组学、基因组学、大数据、物联网技术的发展，以及更多循证医学证据的加入，会有更多新的临床表型被发现，将真正实现对每个慢阻肺患者的个体化治疗。