以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已经是黑色素瘤从术后辅助治疗到进展期一线、二线治疗的标准选择，患者总体疗效改善明显，但仍有相当部分患者面临原发及继发耐药问题，那如何逆转耐药，再续免疫治疗神话？这是目前临床亟待解决的重点和难点。北肿郭军教授团队，本次在2021CSCO大会上北京大学肿瘤医院崔传亮教授报告的“Safety/tolerability and preliminary antitumor activity of sitravatinib plus tislelizumab in patients with PD-(L)1 refractory/resistant unresectable or metastatic melanoma from a Phase 1b study”交出了一份令人惊喜的答卷，为临床用药提供了新方案。

研究背景

替雷利珠单抗是国内已上市的PD-1单抗类药物，前期研究中，在包括黑色素瘤在内的多个瘤种显现疗效，替雷利珠单抗本身通过降低巨噬细胞与FcγR的结合可减少因抗体介导的胞吞作用导致的耐药；Sitravatinib是一种选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其治疗靶点包括TYRO3、AXL、MER、VEGFR2、KIT等，并可能通过降低MDSC细胞及调节性T细胞数量从而增加M1/M2细胞的比例，克服肿瘤免疫抑制性微环境。两者的联合有可能起到协同作用并克服PD-1单抗的耐药。基于以上原因，我们开展了此项替雷利珠单抗联合Sitravatinib（以下简称S+T）的1b期临床试验。

研究方法

这是一项替雷利珠单抗联合sitravatinib 的Ib期研究，包括多个亚组，其中G组纳入PD-1单抗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤人群。替雷利珠单抗采用200mg 每3周方案；sitravatinib采用120mg 口服 Qd的方案；采用Recist标准每6周评效，治疗至疾病进展或不能耐受。研究主要终点为安全性；次要终点为客观缓解率（ORR），疗效持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）及无进展生存期（PFS）。具体研究设计见图1

图1. S+T研究设计

研究结果

截至2020年10月13日，研究共入组25例患者，分别来自中国（n=23）及澳大利亚（n=2）入组患者均为PD-1单抗单药治疗失败，其中28%的存在Braf突变。最常见的病理组织学类型为皮肤型（48%），其次为肢端型及粘膜型，占据约一半比例。该联合治疗耐受性良好，大部分患者可完成足量足疗程治疗，常见的AE包括：肝功能损伤，胆固醇增高，甘油三酯增高，高血压；其中3度以上AE仅为4.8%。无治疗相关死亡（见图2）。

图2. S+T相关不良事件

从疗效角度来看，截至2021年1月访视，研究中位随访时间5.5个月， 25例患者中，1例患者完全缓解（CR），8例患者部分缓解（PR），13例患者疾病稳定（SD），3例患者疾病进展（PD）；目前仍有16例患者治疗中。确认的ORR已达36%，疾病控制率达到88%，其中皮肤原发黑色素瘤的ORR为50%（6/12）,肢端原发的ORR为42%（3/7）（见图3）。S+T联合治疗起效迅速，中位起效时间仅为2.0个月，中位PFS已达6.7个月（见图4）；中位疗效持续时间未达到，疗效最长维持时间已超过12个月。这是迄今为止报道PD-1单抗耐药后治疗临床疗效最高的研究之一。

图3. S+T研究瀑布图及疗效总结

图4. S+T生存曲线图

总结

总体来说，替雷利珠单抗联合sitravatinib在PD-1/PDL-1单抗耐药的无法手术或者转移性黑色素瘤患者中耐受良好；初步疗效显著，有望成为PD-1耐药患者的新推荐方案。