近年来细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体（Her-2）阴性晚期乳腺癌一线、二线治疗中显著改善患者的无进展生存期（PFS），降低疾病复发、死亡风险，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。与此同时，CDK4/6i在含高危因素HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗中亦表现出良好疗效，降低了复发风险，并在有关新辅助治疗的研究中展现出替代化疗的可能性。《医师报》特邀山东省肿瘤医院李永清教授分享CDK4/6i从晚期到早期乳腺癌治疗中的最新进展。

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CDK4/6i联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中疗效显著

乳腺癌仍是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，美国2022年流行病学调查数据显示，年新发287,850例侵袭性乳腺癌病例（其中男性只占1%），43250名乳腺癌死亡病例[1]。作为女性最常见的恶性肿瘤，HR+/HER2-亚型患者占比最多，约占全部乳腺癌的70%[2]，对此类乳腺癌的治疗突破具有重要意义。

传统内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的治疗基石，近年来新出现的CDK4/6抑制剂联合ET为该类患者带来了新选择，延长了晚期乳腺癌患者的生存时间，提升了患者生活质量。多种CDK4/6i联合ET在HR+HER2-晚期乳腺癌治疗中不断深入探索。多个关于晚期一线治疗的Ⅲ期临床研究显示，无论哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI）均可显著改善患者的PFS，尽管入组患者的基线不同，但与AI相比，风险比保持了较好的一致性，均降低疾病进展风险近50% [3-7]。

另外，在MONALEESA-3研究中也入组了约50%的晚期一线患者，在这个亚组中，CDK4/6i联合氟维司群也得到了与CDK4/6i联合AI相似的结果，在2022ESMO上公布的最新随访数据显示，这是迄今为止，在晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验中一线治疗人群最长的mOS（67.6个月）（图1）和最长的mPFS（33.6个月）。

那么氟维司群联合CDK4/6i的疗效是否会优于AI联合CDK4/6i呢？

PARSIFAL研究做为全球多中心头对头研究对比了氟维司群联合CDK4/6i和来曲唑联合CDK4/6i的疗效，其结果显示两种联合疗效无差异，在有或无内脏转移以及新发或复发转移患者中均未观察到疗效差异。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的Ⅲ期临床研究中，PALOMA-3、MONARCH-2、MONALEESA-3（二线亚组)和DAWNA-1均显示CDK4/6i联合氟维司群相比单药氟维司群可以明显改善患者的PFS，虽然入组患者基线不同，但风险比处于0.42~0.59之间，CDK4/6i降低疾病进展风险的比例是相当的，约40%～60%[8-10]。OS的延长也均在1年左右。

既然CDK4/6i联合ET在晚期乳腺癌一线、二线治疗中均表现出良好的疗效，那CDK4/6i使用的时机该如何决策呢？

2023 年ASCO会议上研究者发起的Ⅲ期SONIA研究结果表明：与AI一线治疗后，二线应用CDK4/6i联合氟维司群相比，一线治疗使用CDK4/6i联合AI，二线使用氟维司群并没有改善PFS、OS和生活质量（QOL）。但是一线使用CDK4/6i使 3/4 级毒副作用的发生率增加了 42%，每位患者的药物支出增加了约 200,000 美元。结论似乎挑战了好药早用早获益的传统理念，更倾向于二线使用CDK4/6i。

但是国内外学者对这个结论提出了广泛的质疑。首先，在当前的临床实践中CDK4/6i联合AI一线治疗后进展单用氟维司群已成为少见的治疗策略，更多是采用CDK4/6i跨线治疗或是其它靶向治疗，如依维莫司、西达本胺、阿培利司等，也可以考虑参与设计良好的临床研究。其次，3/4 级不良反应的发生率增加可能与CDK4/6i 在一线使用时间较长有关，另外，随着我国药品降价和医保的推进CDK4/6i的花费已不是高不可攀。因此，SONIA 研究很难挑战 CDK4/6i 在一线使用的地位。目前国内外权威指南均一致推荐对于未经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期患者仍建议将CDK4/6i作为一线用药。

图1 MONALEESA-3研究中一线亚组OS达67.6个月

随着使用CDK4/6i一线、二线治疗患者的增多，以及治疗时间的延长，CDK4/6i治疗后疾病再次进展成为临床所必须面对的问题。MAINTAIN研究发现[12]，使用跨线治疗换另外一种CDK4/6i的同时转换ET可改善PFS；但同为跨线治疗保留原CDK4/6i的类似设计的PACE研究[13]却并未显示PFS获益。PALMIRA研究也提示多数患者在一线CDK4/6i耐药后，更换ET药物同时继续CDK4/6i并无获益，但继续CDK4/6i组的6个月临床获益率显著优于单纯ET组（41.9%vs.27.4%，P = 0.044），提示有少部分患者或从继续CDK4/6i治疗中获益，但哪些患者有获益目前尚不明确，未来仍需不断精耕深研[14]。

当然也可以采用其它靶向治疗，如依维莫司、西达本胺、阿培利司等，另外，新的ADC药物如DS-8201、SG也有其使用空间。

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者如伴有内脏危象或是预期很快即将内脏危象的患者，国内外权威指南均推荐化疗。而RIGHT Choice研究是首个在有内脏危象或疾病进展迅速的乳腺癌患者中尝试CDK4/6i替代化疗的Ⅲ期临床试验，结果显示瑞波西利联合ET的PFS较化疗获益显著，中位PFS为24.0个月，较联合化疗12.3个月增加了一倍（图2），并且治疗起效速度也和化疗相当,进一步支持，CDK4/6i联合ET作为侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的首选治疗方案[15]。

图2 RIGHT Choice研究中CDK4/6抑制剂联合治疗HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的PFS

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CDK4/6i在早期乳腺癌中取得突破性进展

临床实践中，早期乳腺癌占90%。其中，HR+/HER2−亚型占每年新发乳腺癌病例的60%-70%。内分泌治疗是早期乳腺癌HR+/HER2−亚型最为重要的治疗手段，已历经多年临床数据证实。然而，仍有约30%的高危患者会出现复发转移[3]进展为无法治愈的转移性乳腺癌。并且其术后5年内的复发风险是其他非高危患者3倍[4]。

随着临床研究的不断深入，CDK4/6i在早期乳腺癌辅助治疗领域取得了突破性进展。截至目前有4项临床研究来评价CDK4/6i在辅助治疗中的疗效(PALLAS、MonarchE、NATALEE和PENELOPE-B)。其中，Monarch E研究、NATALEE研究获得阳性结果。Monarch E研究入组人群为HR+/HER2−高复发风险早期乳腺癌患者，探索了阿贝西利联合ET在辅助治疗的临床价值，其中高复发风险定义为病理阳性腋窝淋巴结(ALN)≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1-3个且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%。结果显示阿贝西利联合ET可带来持续获益：相较内分泌治疗，接受阿贝西利联合ET的患者5年无侵袭性疾病生存（iDFS）率绝对获益达到7.6%，iDFS事件风险显著降低32%（83.6%vs 76.6%，HR =0.680，95%CI：0.599-0.772）。

NATALEE研究入组人群包括解剖学ⅡA期：N0（Grade3或Grade 2伴高危因素：Ki67≥20%或Oncotype DX乳腺癌复发风险评分≥26分或其他高风险基因特征）或N1；解剖学ⅡB期：N0或N1；解剖学Ⅲ期：N0，N1，N2或N3。只有60%是和Monarch E研究重叠，其余40%的是MonarchE排除了的Ⅱ期和Ⅲ期N0的患者，几乎覆盖了所有需要辅助内分泌治疗的早期乳腺癌患者。研究结果表明，与单独使用内分泌治疗相比，瑞波西利联合ET可使患者3年iDFS事件风险降低25.2%（HR=0.748；95% CI：0.618～0.906；P=0.0014）。且各亚组的iDFS获益一致，为CDK4/6i降低早期乳腺癌的复发风险提供依据。

对于HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助内分泌治疗，远不及三阴性/HER2+早期乳腺癌的新辅助化疗/+靶向治疗更为成熟。包括新辅助治疗的目的、评估方式，方案、时长、后续强化措施等均在探索。而CDK4/6i联合传统内分泌治疗药物丰富了在新辅助内分泌治疗的手段。

NeoPAL研究、CORALLEEN研究对比了AI+CDK4/6i和新辅助化疗，结果显示AI+CDK4/6i长期生存无差异，保乳率略优于新辅助化疗，且可减少化疗带来的不良反应[19]。NeoMONARCH研究对比了阿贝西利、阿那曲唑和两药联合对肿瘤细胞增殖的抑制作用，发现联合组和单药阿贝西利相对于单药阿那曲唑均可显著改善完全细胞周期阻滞（CCCA）率和降低Ki-67表达（P＜0.001）[20]。

FELINE研究也证实了瑞博西利联合来曲唑可显著降低CCCA率和Ki-67表达。CDK4/6i的加入为HR+/HER2-乳腺癌的新辅助内分泌治疗带来了新的希望。尽管CDK4/6i在早期疾病背景中的作用仍存在争议，尤其是在低风险患者中，未来仍需要进行更长时间的随访以验证CDK4/6i的临床获益。

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李永清教授总结

CDK4/6i作为乳腺癌治疗的新兴药物，正逐步从晚期走向早期，从解救治疗走向辅助/新辅助治疗，为乳腺癌内分泌治疗带来了新的曙光，相信随着研究的不断深入，CDK4/6i未来能在乳腺癌的应用领域实现更多突破，为患者带来更高生存获益。

专家简介

李永清 教授

山东省肿瘤医院

山东省肿瘤医院乳腺外科二病区主任 主任医师 硕士生导师

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会 常委

山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会青年委员会 副主任委员

山东省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会 副主任委员

山东省老年学与老年医学会乳腺专业委员会 副主任委员

山东医药教育协会乳腺专业委员会 常务委员兼秘书

山东省医师协会乳腺甲状腺专业委员会 常委

北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会 常务委员

中国初级卫生保健基金会乳腺专业委员会 常务委员

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会 委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组员

山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会 委员

山东省研究型医院协会乳腺外科学分会 委员

参考文献：（滑动查看）

[1]Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al.Cancer statistics, 2023[J]. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.

[2]Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status[J].J Natl Cancer Inst,2014,106(5):dju055.

[3]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.

[4]Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial[J]. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859.

[5]Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):514-524.

[6]Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.

[7]Zhang QY, Sun T, Yin YM, et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study[J]. Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct 22;12:1758835920963925.

[8]Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy[J]. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884.

[9]Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2465-2472.

[10]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.

[11]van Ommen-Nijhof A, Konings IR, van Zeijl CJJ, et al. Selecting the optimal position of CDK4/6 inhibitors in hormone receptor-positive advanced breast cancer - the SONIA study: study protocol for a randomized controlled trial[J]. BMC Cancer. 2018 Nov 20;18(1):1146.

[12]Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A Randomized, Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition (CDK 4/6i) in Patients (Pts) With Unresectable or Hormone Receptor–Positive (HR+), HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC): MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.

[13]Mayer EL, Wagle N, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Presented at SABCS 2022. December 6–10, 2022. Abstract GS3-06.

[14]MAntonio Llombart-Cussac, Catherine Harper-Wynne, Antonia Perello,et al. Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001)

[15]Lu YS, Mahidin EIBM, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. Presented at the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). December 6-10, 2022. Abstract # GS1-10.

[16]叶松青.CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗乳腺癌的破局和困局[J].中国肿瘤外科杂志,2023,15(04):404-409.

[17]Johnston S, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE)[J]. J Clin Oncol, 2020,38(34):3987-3998.

[18]Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. 2023 ASCO. LBA 500.

[19]Cottu P, D'Hondt V, Dureau S, et al.Letrozole and palbociclib versus chemotherapy as neoadjuvant therapy of high-risk luminal breast cancer[J]. Ann Oncol. 2018 Dec 1;29(12):2334-2340.

[20]Hurvitz SA, Martin M, Press MF, et al. Potent cell‐cycle inhibition and upregulation of immune response with abemaciclib and anastrozole in neoMONARCH, phase II neoadjuvant study in HR+/HER2-breast cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(3):566‐580.

[21]Prat A, Saura C, Pascual T, et al. Ribociclib plus letrozole versus chemotherapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, luminal B breast cancer (CORALLEEN): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):33-43.