近年来，淋巴瘤的发病率逐渐升高，已成为发病率位居前十的恶性肿瘤之一，每年发病人数约为10.15万；发病率为5.56/10万，死亡人数为4.70万，死亡率为2.47/10万[1]。淋巴瘤异质性强，疾病分型复杂，探究精准有效的新型疗法，对于改善淋巴瘤患者的预后至关重要。近年来，免疫治疗在淋巴瘤领域取得重大进展，带来了革命性的治疗突破。2023中国整合肿瘤学大会（CCHIO）召开之际，《医师报》在年会现场搭建新闻会客厅，就多个癌种的诊疗问题进行微访谈，同时也有幸特邀天津医科大学肿瘤医院李兰芳教授为我们揭开“千面肿瘤”淋巴瘤的神秘面纱。

《医师报》：淋巴瘤是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，有一个别称是“千面肿瘤”。为什么会有这样一个名字？这种恶性肿瘤有什么特点？在治疗上有哪些难点？

李兰芳教授：淋巴瘤是一种异质性疾病，主要包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，有多达110余种亚型。不同亚型的淋巴瘤在其形态、免疫表型、遗传学及临床表现等方面各自具备独特的特征[1]。淋巴瘤之所以被称为“千面肿瘤”，正是由于其高度的异质性和复杂多变的临床表现。然而，即使淋巴瘤属于恶性肿瘤，但WHO已经将恶性淋巴瘤定义为可治愈的肿瘤。精准诊断导向的精准治疗、充分而不过度的个体化方案，是提升淋巴瘤预后的基石。

图1 淋巴瘤流行病学数据[2]

《医师报》：幸运的是，在创新药物和细胞治疗等先进疗法日益丰富的当下，淋巴瘤早已不再是人们认知中的“不治之症”，患者整体生存状况已有显著改善。您认为目前有哪些疗法值得关注，可为患者带来生命希望？

李兰芳教授：淋巴瘤的传统治疗包括全身化疗、放疗、手术和大剂量化疗序贯自体干细胞移植等。尽管大多数淋巴瘤患者初始治疗即可治愈，但仍有部分患者复发或对化疗和（或）放疗不敏感。随着淋巴瘤病理学研究的深入和遗传学分析的进展，以免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为代表的免疫疗法显著改善了恶性淋巴瘤的转归，很多对传统治疗抵抗的患者接受免疫治疗依然有效。

《医师报》：免疫治疗近年来飞速发展，已成为恶性肿瘤最有前景的治疗方法，免疫疗法也率先应用在淋巴瘤患者身上。在淋巴瘤领域，免疫疗法应用前景如何呢？

李兰芳教授：淋巴瘤的免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体和CAR-T细胞治疗等。

第一类免疫治疗药物免疫检查点抑制剂是最早应用于淋巴瘤的免疫治疗手段之一，其中程序性死亡受体1（PD-1）/细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂在淋巴瘤，尤其是HL中展现出良好疗效。国内外研究数据显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗复发难治HL患者的客观缓解率达80%~95%[3]。因此，PD-1/PD-L1抑制剂在国外获批的第一个淋巴瘤适应症即为复发/难治HL。PD-1/PD-L1抑制剂单药或与其他药物的联合应用，已被写进国内外多个指南，用于HL的治疗。

第二类淋巴瘤的免疫治疗是单克隆抗体药物，主要通过抗体依赖细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡等方式作用于淋巴瘤细胞。利妥昔单抗是首个被FDA批准用于治疗B细胞型恶性淋巴瘤的单克隆抗体，利妥昔单抗联合CHOP方案化疗已成为DLBCL的标准治疗方法。在单克隆抗体的基础上，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）应运而生，这是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物为靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内，从而达到更好的杀伤效果，例如针对CD30和CD79b的ADC类药物已被获批应用于多种类型的淋巴瘤。

第三类应用于淋巴瘤免疫治疗的药物是双特异性抗体，能够与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合。针对于CD20及CD3的双抗药物，已在多种B细胞淋巴瘤中取得非常好的疗效。

第四类免疫治疗CAR-T细胞疗法，这种疗法完全不同于传统的治疗模式，是体外修饰扩增回输的T细胞能够大幅度提高抗肿瘤效能，绕开传统MHC I类分子结合模式，特异性结合肿瘤细胞表面抗原，最大程度减少微小残留病灶，达到根治目的。目前抗CD19 CAR-T细胞产品已经在国内上市，用于治疗复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，可使60%左右的患者再次得到治愈的机会。

李兰芳教授总结

免疫治疗是淋巴瘤治疗领域的重大突破，为既往不可治愈的患者带来了生存的希望。然而免疫治疗也存在挑战，如双抗药物多次输注带来的免疫系统受损，CAR-T治疗产品制备时间较长等。在临床实践中，我们如何对不同的患者实施个性化治疗，如何进行多种治疗的联合以及患者全周期的管理，提高安全性和疗效，提高患者的生活质量，这是我们未来的挑战。令我们感到鼓舞的是，目前，多种新型免疫疗法的临床试验已经如火如荼开展，并展示出令人欣慰的疗效，多中心的临床试验也为淋巴瘤未来诊疗提供了宝贵的经验。我们相信，随着淋巴瘤治疗手段的不断推陈出新，淋巴瘤患者的治愈率也会不断提高。

李兰芳教授简历

李兰芳 教授

天津市肿瘤医院淋巴瘤科 副主任医师

主要协会任职：

• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

• 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

• 天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

主要经历：

• 2008年赴美国内布拉斯加大学医学中心进修

• 2014年赴美国莫菲特癌症中心访问学习

• 在国内外期刊发表论文数篇

• 承担及参与多项国家级课题

参考文献

1. 《CSCO淋巴瘤诊疗指南 (2023版)》.

2. Liu WP, et al. Burden of lymphoma in China, 1990-2019: an analysis of the global burden of diseases, injuries, and risk factors study 2019. Aging (Albany NY). 2022 Apr 10;14(7):3175-3190

3. Xu-Monette ZY, et al. PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas. Blood. 2018 Jan 4;131(1):68-83.