胰腺癌是一种预后极差的消化道恶性肿瘤，恶性程度高，侵袭性及致死性强，在肿瘤领域素有“癌中之王”之称，其中以胰腺导管腺癌最为常见，5年生存率约为9%[1,2]。近年来胰腺癌发病率和死亡率不断上升，由于胰腺癌具有侵袭性，起病隐匿，早期症状不明显，临床诊疗面临严峻挑战。《医师报》特邀北京协和医院肿瘤内科王湘教授畅谈胰腺癌诊疗现状并为临床诊治提供参考思路。

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两座“大山”，胰腺癌诊疗困难重重

与其他癌种相比，胰腺癌具有独特的肿瘤微环境（TME），一方面，胰腺癌具有丰富的间质细胞和细胞外基质，但由于缺乏血管化，肿瘤内持续严重低氧，低氧微环境对胰腺癌的生物学行为或恶性表型影响广泛，包括肿瘤干细胞、侵袭转移和病理性血管生成等，对胰腺癌的发生和治疗后耐药具有协同作用，使得化疗药物难以抵达肿瘤部位[3]。另一方面，胰腺肿瘤细胞可以促进周围基质细胞和免疫抑制细胞的激活，并通过分泌多种细胞因子和趋化因子使该类免疫细胞聚集到肿瘤部位，形成纤维性屏障结构和免疫抑制性微环境，使免疫治疗的疗效受限（图1）[4]。

图1 胰腺癌TME细胞成分作用机制图

胰腺癌治疗面临的第二个困难为靶向药物匮乏。随着精准医学的不断深入，发现胰腺癌多发生KRAS、TP53、CDKN2A等基因突变，然而目前相关的靶向药物研究一直未有突破。近几年来KRAS G12C小分子抑制剂在非小细胞肺癌、结直肠癌靶向治疗中效果显著，但在胰腺癌中KRAS G12C突变患者比例少，研发靶向KRAS G12D等主要突变位点的有效治疗药物已成为胰腺癌治疗领域的重点。

02

治愈曙光，CAR-T细胞疗法及CLDN18.2靶点前景广阔

Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，参与上皮和表皮紧密连接蛋白的形成，CLDN 18是CLDN家族的重要成员，包括CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。CLDN18.2在正常组织中表达有限，局限于胃黏膜的紧密连接中，因此被掩盖于超分子复合体中且多数无法被静脉注射的抗体所接触。然而在细胞恶性转化后，细胞极性的改变使CLDN18.2的表位暴露于细胞表面从而被抗体靶向，研究发现CLDN18.2在多种人类肿瘤中表达，是胃癌和胰腺癌的主要亚型，50%至70%的胰腺癌患者CLDN18.2高表达[5]，因此近年来CLDN18.2已成为消化道肿瘤最受关注靶点之一，现阶段全球CLDN18.2相关的临床研究近百项，涉及胃癌、胃和食管交界处腺癌、胰腺癌、胆道肿瘤、肺癌等实体瘤。

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是一种过继T细胞疗法，首先从患者血液中分离T细胞，其后通过基因工程使T细胞可识别肿瘤细胞上的抗原并杀死肿瘤细胞，为血液肿瘤带来“治愈”奇迹，是一种安全可靠的免疫疗法（图2）[6] 。目前， CAR-CLDN18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据显示，其可有效缓解疾病进展，为患者带来获益[7]，然而，CLDN18.2靶向药物未来仍需通过临床试验进一步评估疗效获益。

图2 CAR-T细胞疗法原理图

03

以人为本，优化胰腺癌新辅助治疗和靶向治疗方案

胰腺癌起病隐匿，一经发现多数已处于中晚期，仅10%～20%的胰腺癌患者属于可切除阶段。对于临界可切除期及局部进展期胰腺癌患者，国内外指南建议，行新辅助治疗[8,9]以控制或缩小肿瘤、清除微转移灶、提高R0切除率，降低术后肿瘤复发和转移风险，从而延长患者生存期。然而，新辅助化疗的有效率仅在20%~ 30%，随着放疗技术、局部治疗技术等研究逐步深入，有望突破胰腺癌新辅助治疗疗效不佳的难点，从而为胰腺癌患者综合诊疗提供更为安全有效的策略。

北京协和医院针对胰腺癌特有的肿瘤微环境，研发了一种新型、可注射的水凝胶，动物模型也表明了其可通过快速的局部光热作用消融肿瘤细胞，调节机体免疫，有效抑制胰腺癌的进展和转移。

靶向治疗方面，NOTABLE研究证实对于KRAS野生型的晚期胰腺癌患者可在化疗基础上联合应用尼妥珠单抗，对于胚系BRCA基因突变的患者，在化疗稳定后可选择奥拉帕利进行维持治疗。然而，靶向药物也有一定不良反应，部分患者可能无法耐受，使用前应充分评估患者状况，并在用药期间定期随访监测疗效及不良反应以保障患者生存获益。

04

王湘教授总结

胰腺癌恶性程度极高，且发病率逐年上升，严重威胁大众健康。虽然胰腺癌的治疗已取得一定进展，但当前总体治疗效果仍非常有限。目前，北京协和医院从基础研究、免疫治疗、靶向治疗等多个方向协同发力，不断突破新辅助治疗评估关键难点。期待在未来的探索可进一步提高胰腺癌疗效，提高患者获益。

专家简介

王湘教授

北京协和医院

副主任医师，现为北京协和医院肿瘤内科主任助理。

学术任职：

中国临床肿瘤协会（CSCO）青委会委员及翻译小组成员

中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专委会委员

中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会委员

中国医学促进会消化肿瘤综合诊疗学委委员

中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会委员

国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专家委员会常委

北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会常委

北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会秘书

北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专委会委员

北京医学会肿瘤学分会青委会委员

参考文献：（滑动查看）

[1]Neoptolemos JP，Kleeff J，Michl P，et al．Therapeutic developments in pancreatic cancer: current and future perspectives［J］．Nat Rev Gas troenterol Hepatol，2018，15(6): 333-348．

[2]Pezzilli R，Caccialanza R，Capurso G，et al．Pancreatic enzyme replacement therapy in pancreatic cancer [J] .Cancers(Basel), 2020, 12(2): 275．

[3]Tao J, Yang G, Zhou W, et al. Targeting hypoxic tumor microenvironment in pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2021 Jan 13; 14(1): 14.

[4]张艺译, 徐敏. 胰腺癌肿瘤微环境的机制及靶向治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(4): 965-968.

[5]Lee JH, Kim KS, Kim TJ, et al. Immunohistochemical analysis of claudin expression in pancreatic cystic tumors. Oncol Rep. 2011; 25: 971-78.

[6]McGuirk J, Waller EK, Qayed M, et al. Building blocks for institutional preparation of CTL019 delivery. Cytotherapy. 2017 Sep;19(9): 1015-1024.

[7]Qi C, Gong J, Li J, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 Jun; 28(6): 1189-1198.

[8]田孝东，杨尹默，赵玉沛.《中国胰腺癌诊治指南(2021)》解读［J］.中国实用外科杂志，2021,41(7):754-757.

[9]Tempero MA，Malafa MP，Al-Hawary M，et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology［J］.J Natl Compr Canc Netw，2021,19(4): 439-457.