宫颈癌是全球女性第4大恶性肿瘤[1]，大多数宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染相关，当前晚期和复发性宫颈癌的治疗选择仍然有限。近年来，免疫治疗在宫颈癌治疗领域出现里程碑式进展，为宫颈癌患者带来福音。此次《医师报》特别邀请北京大学肿瘤医院高敏教授分享宫颈癌与HPV的相关性、免疫发病机制、宫颈癌在免疫治疗领域的进展以及早防早治重要性等相关内容。

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多数宫颈癌与HPV感染关系密切，PD-1/PD-L1作为“免疫刹车”承载众望

宫颈癌通常是妇女中最常见的癌症，占所有女性癌症的25%，宫颈癌仅次于乳腺癌，是全世界妇女癌症死亡的最常见原因，2020年新发病率达到6.1/十万，死亡率达到2.2/十万（图1）。据统计，全球每年确诊患宫颈癌的女性达60.4万人，死亡人数高达34.1万人[1]。

图1. 使用Joinpoint趋势分析软件从基础比率计算模型趋势线[2]

宫颈癌与HPV感染密切相关，多数宫颈癌由HPV驱动，HPV通过各种机制逃避宿主的免疫反应，持续的HPV感染是宫颈病变和宫颈癌发展演变过程中的重要致病因素[2]。德国病毒学家哈罗德·祖尔·豪森(Harold zur Hausen)在20世纪80年代初即确立HPV和宫颈鳞状细胞癌之间的联系，发现HPV与宫颈鳞状细胞癌之间的相关性高于吸烟与肺癌之间的相关性[3]。1996年，世界卫生协会与欧洲生殖器感染和肿瘤研究组织以及国家卫生研究院宫颈癌共识会议宣告HPV是宫颈癌致病的重要原因，研究学者发现全球99.7%的宫颈鳞状细胞癌病例与HPV有关，已确定约30种通过性接触传播的HPV类型，主要感染子宫颈、阴道、外阴、阴茎和肛门[4]。

宫颈癌的相关免疫机制与程序性死亡受体-1(PD-1)和程序性死亡受体配体-1(PD-L1)两种免疫检查点相关。正常情况下，PD-1及其配体产生抑制信号，可减少T细胞的无限增殖，从而维持机体免疫微环境的动态平衡。肿瘤发生时，PD-1与存在于肿瘤表面的配体特异性结合从而活化PD-1/PD-L1下游通路，导致细胞生长周期阻滞在G0/G1期，进而抑制T细胞的增殖、分化，进一步削弱机体对肿瘤细胞的杀伤作用，因此PD-1是促进免疫逃逸的关键因素之一，在恶性肿瘤的增殖和转移等生物学方面扮演着不可或缺的角色。研究发现，PD-L1在多种肿瘤细胞及肿瘤细胞浸润的淋巴细胞表面的表达量显著增高，在肿瘤免疫逃逸过程中发挥着重要作用[6-8]。

Tsushima等[9]的研究结果揭示PD-1/PD-L1通路在无能T细胞的诱导和逆转中的作用。PD-1/PD-L1通路在外周器官T细胞活性抑制中起重要作用，该通路的阻断可以避免幼稚T细胞被诱导成无能T细胞，亦可以使原有无能T细胞一定程度上恢复对抗原的反应，从而增强对癌症的免疫力[10]。PD-L1在子宫颈恶性肿瘤中的表达显著提高，其表达量与高危HPV阳性和CIN等级呈正相关，进一步支持抗PD-L1/PD-1免疫治疗在HPV阳性宫颈肿瘤治疗中的作用。

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免疫治疗获得里程碑式进展，临床治疗具有独特优势

近年来免疫治疗取得重要突破，其中以PD-1单抗和PD-L1单抗效果较为卓著，同时双免抗体的临床尝试也显示出独特的优势。KEYNOTE-158研究[11]为一项单臂、Ⅱ期帕博利珠单抗单药治疗二线及以上复发子宫颈癌的临床试验，共纳入98例子宫颈癌患者，中位无进展生存期（PFS)为2.1个月(95% CI，2.0-2.2)，6个月时预估PFS率为25.0%，总体中位总生存期（OS）为9.4个月(95% CI，7.7 - 13.1)（图2）。

图2. KEYNOTE-158研究中患者PFS和OS[11]

目前卡度尼利单抗作为全球首个肿瘤免疫治疗双特异性抗体，已获国家药品监督管理局批准，用于既往接受过铂类药物治疗失败的复发、转移性子宫颈癌（不限PD-L1表达）的应用。一项卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）治疗复发、转移性子宫颈癌的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究结果显示，整体人群客观缓解率（ORR）为31.3%，PD-L1阳性人群ORR达41.3%，PD-L1阴性的人群获得16.7%的ORR[12]。

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免疫联合治疗极大提升ORR，双免联合治疗效果显著

随机对照、双盲Ⅲ期的KEYNOTE-826研究对比帕博利珠单抗或安慰剂联合铂类药物/紫杉醇化疗±贝伐珠单抗一线治疗晚期、复发、转移性子宫颈癌的临床疗效，研究发现化疗联合免疫治疗对比化疗在全人群中的ORR分别为65.9%和50.8%，PFS和OS均展现出显著获益[13]，提示免疫联合化疗在复发/转移宫颈癌患者中，应用前景广阔，值得进一步深入探索。而双免抗体联合化疗在复发/转移宫颈癌的应用也正在进行临床试验中，期待有更好的临床结果。

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高敏教授总结

近年来宫颈癌发病率呈逐年上升且年轻化趋势，临床应积极推广两癌筛查及预防性接种HPV疫苗，实现早防早治，守护女性群体健康。对于晚期、复发或转移的宫颈癌患者，随着临床研究不断深入，免疫治疗已出现里程碑式进展，帕博利珠单抗、卡度尼利单抗和伊匹木单抗等药物可显著提高疗效，改善患者生存获益，为患者带来新的希望，期待未来有更多研究成果早日进入临床服务患者。

专家简介

高敏 教授

北京大学肿瘤医院

主任医师，医学博士

北京医学会妇科肿瘤分会委员；

中国女医师协会干细胞与免疫细胞专业委员会委员；

中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副秘书长；

中国研究型医院学会妇产科学专业委员会委员；

中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会假黏液性肿瘤专家委员会委员；

北京妇产学会妇科肿瘤精准医学分会委员；

中国医促会妇产科分会委员；

中国中西医结合学会妇产科专业委员会委员；

《中国生育健康杂志》编委；

《肿瘤研究与临床》杂志编委；

《中国妇产科临床杂志》审稿专家。

参考文献：（滑动查看）

[1]Johnson CA，James D，Marzan A，et al. Cervical Cancer: An Overview of Pathophysiology and Management. Semin Oncol Nurs. 2019 Apr;35(2):166-174.

[2] National Cancer Institute .Surveillance，Epidemiology and End Results Program Cancer stat facts: cervical cancer. (2018) Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cervix.html

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[5] Schiffman MH，Castle P. Epidemiologic studies of a necessary causal risk factor: human papillomavirus infection and cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst. 2003 Mar 19;95(6):E2.

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[7] Gong J，Chehrazi-Raffle A，Reddi S，et al. Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations. J Immunother Cancer. 2018 Jan 23;6(1):8.

[8] rehensive review of registration trials and future considerations[J].JImmunother Cancer,2018,6(1):8.

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[10] Alrehaili AA，Gharib AF，Almalki A，et al. Soluble Programmed Death-Ligand 1 (sPD-L1) as a Promising Marker for Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Correlations With Clinical and Demographic Characteristics. Cureus. 2023 Aug 29;15(8):e44338.

[11] Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.

[12]殷林林，舒丽莎. PD-L1/PD-1通路在宫颈癌中的研究进展[J].医学研究杂志， 2018,47 (07): 13-16+