统计数据显示，2020年全球范围肺癌新发220万例，成为第二大最常见的癌症，居癌症死亡首位[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%以上，大多数早期肺癌患者常无症状，确诊时已为晚期，5年生存率低于15%[2]，尽管靶向治疗为患者带来显著生存获益，但多数患者易发生耐药使临床治疗面临困境，此次《医师报》特别邀请到北京胸科医院史亮教授分享NSCLC的靶向治疗耐药现状，共同探寻破局之路。

分子靶向发展迅速

耐药问题亟待解决

随着精准医学的发展，分子靶向治疗在肺癌领域得到广泛应用。表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，也是公认的 NSCLC 的有效治疗靶点[3]。研究显示，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在晚期EGFR敏感突变的NSCLC(EGFRm NSCLC)患者中显著获益，相较化疗成为更佳的治疗选择[4-6]，但不可避免存在耐药问题。此外，伴有间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的肺癌也是NSCLC重要的临床亚型，当前ALK靶向药物对伴有ALK基因融合的晚期 NSCLC患者疗效显著。

目前临床有3代药物相继应用于晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 的治疗中：吉非替尼和厄洛替尼等第1代 EGFR-TKIs 是 ATP 的可逆性竞争抑制剂[7] ，但对第1代 EGFR-TKIs 的耐药通常在1年内出现[8]。为克服这一耐药机制后续相继研发了第 2、3 代EGFR-TKIs，以阿法替尼为代表的第2代EGFR-TKIs 是不可逆泛  ErbB抑制剂，但其并未解决T790M 突变的耐药问题[9]；第3代奥希替尼是对典型 EGFR 敏感突变具有更高效力和选择性的不可逆抑制剂。

FLAURA 试验比较了奥希替尼与吉非替尼/厄罗替尼治疗晚期 EGFR 敏感突变NSCLC患者的疗效，结果显示，奥希替尼治疗中位无进展生存期(PFS)显著获益(18.9个月 vs. 10.2个月)，而总生存期（OS）并未显著延长，仍面临获得性耐药问题(图1)[10]。指南推荐在奥希替尼治疗耐药后，根据进展模式选择后续治疗。对于无症状的进展、有症状的脑转移、有症状的有限全身性（颅外）进展这三种情况，可以考虑继续奥希替尼治疗+局部治疗；对于全身性多发病灶进展，则建议使用全身性治疗[11]。对于需要更换全身性治疗的患者，则应进行再次活检评估耐药机制，进而指导后续治疗。

图1 晚期NSCLC EGFR-TKIs获得性耐药^[10]

精准监测耐药情况

有的放矢制定联合治疗方案

在耐药发生时，靶向药物将无法有效控制肿瘤的生长，导致肿瘤增大或者远处转移。在这种情况下，患者可能会出现特定的症状，例如患者之前无咳嗽，而近期出现咳嗽则可能表明肿瘤已经增大或转移至肺部。临床需通过肿瘤标志物和影像学检查判断患者是否发生耐药，及时更换治疗策略以免耽误病情。

通常而言，对于所有接受EGFR-TRI药物治疗后出现疾病进展的肺癌患者均应进行二次活检（图2）[12]。通过再次明确病理诊断，判断是否为新原发癌或癌症复发，通过第二次基因检测明确是否为基因再次突变导致的耐药，确定是否有其余[1]靶向治疗方案。对于无法获取肿瘤组织的患者可以选择基于血液NGS基因测序技术的液体活检以获得进一步治疗的机会。总体而言，二次活检可及时发现疾病进展、揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。

对于耐药患者后续可选择EGFR-TKIs联合化疗方案，在各种肿瘤患者中进行术前化疗可增加手术成功率，而在无法手术的患者中持续化疗也可改善患者生存质量。对于出现脑转移，恶性胸腔积液，肝转移等症状患者推荐选择EGFR联合抗血管生成药物方案，对于肿瘤体积较大患者推荐联合化疗方案以期实现早期缩瘤。当前联合双抗治疗因其副作用明显未来仍需更多前瞻性临床研究筛选适用人群。

图2 二次活检时基因改变情况^[12]

明确治疗总体思路

综合考虑选择最优方案

若患者接受三代EGFR TKI治疗后发生耐药，则临床发现其余[1] 靶点进行有效靶向治疗的几率较小，因此在一线治疗中，应全面考虑患者基线状态及肿瘤负荷大小，例如脑转移情况尤其是否有症状性脑转移。对于单发脑转移患者可选择神经外科手术或精准放疗，为患者争取后续治疗的窗口期，若患者意愿强烈也可考虑选择EGFR TKI联合治疗方案，排兵布阵使药物在合适治疗阶段发挥出良好疗效。此外，为实现早期缩瘤并有效控制局部转移病灶，对于晚期驱动基因阳性伴有胸腔积液转移患者可推荐选择以引流为基础的靶向联合抗血管生成药治疗方案。

临床制定治疗方案时应首要考虑患者个体状况及治疗耐受性，并在此基础上提升疗效，临床常由于患者无法耐受毒副作用及较高的经济负担等原因限制了靶免联合治疗方案的选择。对于年老体弱以及不良反应多的患者实施简化治疗策略，如双药联合调整为单药应用，联合全身化疗调整为局部治疗，此外临床应长期随访监测患者疗效及不良反应发生情况，进一步综合评估选择最适方案。

史亮教授总结：

EGFR突变的发现和EGFR-TKIs疗法的兴起使肺癌治疗从经验性的化疗转向精准分子靶向治疗，然而经靶向治疗的NSCLC患者不可避免地常出现获得性耐药现象，为后续治疗带来巨大挑战，近年来临床通过研发新型药物或联合其他治疗手段等方式助力患者行稳致远，期待未来研发出更多更高效的治疗方案破除耐药困境，为患者带来更多获益。

史亮教授简介：

北京胸科医院肿瘤内科 副主任医师 肿瘤学博士

CSCO青年专家委员会委员

北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会常委

北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会常委

北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员

北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会青委会委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会委员

北京抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员

首都医科大学肿瘤学系肺癌青年学组委员

第七届北京优秀医师

北京市希思科临床肿瘤学研究基金会评审专家