慢性髓性白血病（CML），又称慢性粒细胞白血病（简称慢粒），是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[1]，自然病程为3～5年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使CML的病程彻底改观，对绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。大多数CML患者初诊时处于慢性期，但仍有不到5%的人初始即表现为加速期[2]，甚至是急变期，对这类患者的诊疗，研究数据十分有限。此次《医师报》特别邀请山东大学齐鲁医院德州医院刘龙医师、袁长勇教授为我们讲述的相关内容。

刘龙医师分享

患者赵XX，54岁，女性，2023年7月22日就诊于我院，主诉发现左上腹腹部包块1月余。既往甲状腺结节病史9年余、乳腺增生病史5年余。

体格检查：脾脏可触及肿大。Ⅰ线12cm，Ⅱ线13cm，Ⅲ线-1cm。

辅助检查：血常规：白细胞明显增多17.88x109/L；血涂片：幼稚细胞9%，嗜碱性粒细胞10%；腹部彩超：肝实质回声增粗，肝囊肿，脾厚5.9cm，长19cm；骨髓检查：增生明显活跃，原始细胞异常增生，占21.5%；小巨核酶标：原始细胞占到28%，巨核酶标示约50%原始细胞是阳性或者是弱阳性，考虑原始巨核细胞；融合基因：BCR/ABL P210阳性，占61.5%，53种融合基因，BCR/ABL阳性，EVI1阳性；二代测序：存在多个高危害性且意义未明的位点。

病理会诊：骨髓纤维化伴有巨核细胞形态明显异常，符合慢粒白血病的形态特征，综合考虑该患者是CML急变（急性巨核细胞白血病）。

治疗方案

2023年7月22日就诊于我院，病理会诊判断该患者为CML急变后，可选治疗方案如表1标红所示，根据患者情况，选择三代TKI药物奥雷巴替尼40mg qod，用药3周后，达到完全缓解的水平。

表1 慢性髓性白血病进展期患者治疗推荐

袁长勇教授点评

这是一例相对罕见的病例。患者病程未经慢性期、加速期，一经发现即为急变期。且目前国内外未见相关报道。慢粒患者初诊大部分是慢性期，当患者符合慢性粒细胞白血病的诊断标准，但不符合加速期和急变期的标准，就认为是慢性期。加速期主要使用WHO标准，具体如表二所示。

表2 慢性粒细胞白血病分期标准

根据病情和个人情况精准用药

目前，国内治疗慢粒患者的药物仅五种：一代药物伊马替尼，二代药物达沙替尼、尼洛替尼、氟马替尼及三代药物奥雷巴替尼。

对于初诊的慢性期慢粒患者，应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的一线治疗药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于期望停药的年轻患者，选择二代TKI有望快速获得深层分子学反应（deep molecular response，DMR），达到停药的标准。对于年老或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症等不良反应可能危及生命，特别需要谨慎使用。对于加速期的患者，目前支持其有效性的二代药物包括尼洛替尼和达沙替尼。

对于本例患者，初诊时即为慢粒急变，此类患者相对少见，目前无标准治疗方案，最好的办法是TKI联合化疗尽快达到缓解并进行异基因造血干细胞移植。在实际工作中，此类患者一般推荐其进行二代TKI加化疗，因为二代TKI价格更有优势。但本患者非常抗拒化疗，根据既往数据及临床经验，单纯口服二代TKI患者能够达到深度分子学缓解的可能性较小，为了实现更快更深的分子学缓解，推荐其使用三代TKI治疗方案。

慢粒患者需长期治疗

停药是指对于慢性期的患者，达到MR4.0或MR4.5，并持续至少两年（这两年内要继续口服药物)，两年后可以尝试停药，停药成功率约为40%-50%，50%-60%患者会在停药半年内复发。因此停药后，每个月都要进行监测。但本例患者并非慢性期，没有停药机会。原则上，病情稳定后，应进行干细胞移植，否则复发风险极高。

此外，MR4.0或MR4.5维持的时间和停药成功率成正比，因此临床上会尽量让病人获得更长的MR4.0或MR4.5维持时间。

若服用一代伊马替尼，能够达到MR4.0或MR4.5的患者不到20%。如果服用二代药物，能达到MR4.0或MR4.5的患者约为40%-50%。因此，只有不到一半的患者有停药的机会；停药后，只有一半人能成功维持缓解。此类患者占比极低，大部分患者需要长期口服药物。

慢粒导致的巨脾，一般不切除

临床上，多种疾病可导致脾大。但是能够导致巨脾（即脾脏的下缘超过肚脐水平线）的疾病仅有两种常见，即慢粒和骨髓纤维化。其他疾病引起的脾大，往往是轻度或者中度。对于慢粒，脾大出现的原因是脾脏中存在较多白细胞，用药后会逐渐缩小，脾大与预后没有太大关系。但对于骨髓纤维化，脾大与预后有一定关系。另外，还有其他疾病会导致脾大，如急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤都可以导致轻度和中度脾大。

有效治疗后，脾脏虽不一定能缩小到原来的水平，但基本能恢复正常，所以血液病的治疗很少会做脾脏的切除。对于骨髓纤维化患者，当脾脏肿大到严重影响消化功能与静脉回流、双下肢严重水肿，需要仔细权衡是否手术。脾脏为髓外造血器官，切脾可能会导致骨髓纤维化患者病情加重，一般不会考虑切脾。

袁长勇教授总结

对于慢粒等血液恶性肿瘤，诊断需要通过骨髓涂片、病理、免疫分型、细胞遗传学、分子遗传学等全面评估，精准诊断；在精准诊断的基础上，应根据国内外最新诊疗手段，结合患者需求制定个体化治疗方案。在治疗的选择上，要结合指南及前沿研究，制定最优方案，争取达到最优疗效。在本病例中，依据患者罕见的初诊急变期病情和较好的经济情况，根据临床指南推荐，排除掉临床试验的可能性（当时的情况下没有临床试验），选择三代TKI药物，取得了较好的疗效。

袁长勇教授简历

袁长勇 教授

山东大学齐鲁医院德州医院血液内科主任、副主任医师、硕士研究生导师

德州市医师学会血液病医师分会主任委员

德州市医学会血液学分会主任委员

山东省非公立医疗机构协会血液病委员会副主任委员

山东省研究型医院协会血液病学分会常务委员

山东省医学会血液学分会委员

山东省中西医结合学会血液学分会委员

山东省老年医学会血液病分会委员

山东省干细胞协会会员

山东省抗癌协会血液肿瘤分会多发性骨髓瘤工作组委员

德州市医师协会临床输血医师分会委员

刘龙医师简历

刘龙 医师

山东大学齐鲁医院德州医院血液内科主治医师

南方医科大学硕士研究生毕业

擅长白血病、淋巴瘤、MDS等常见血液系统疾病诊疗

德州市医师协会血液学分会副主任委员

山东省研究型医院协会儿童血液肿瘤分会委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会委员

德州市医学会首届姑息医学专业委员会委员

获得德州市第四届职工职业技能大赛医疗机构临床输血岗位竞赛第一名、德州市医疗机构临床输血岗位技能竞赛综合奖、德州市五一劳动奖章、德州市科技进步三等奖（第三位），参与山东省自然科学基金一项。

参考文献（向上滑动查看）：

[1]中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志, 2020, 41(05): 353-364.

[2] Hoffmann VS, Baccarani M, Hasford J, et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries[J]. Leukemia, 2015, 29(6): 1336-1343.