胃癌作为常见的消化系统恶性肿瘤，具有高发病率和高死亡率的特点。传统靶向药物在胃癌治疗中有局限性，存在获益人群有限、易产生耐药等问题。而抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugated, ADC）的出现，突破了晚期胃癌靶向治疗瓶颈，给患者提供了新的治疗选择。《医师报》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院肖秀英教授为读者介绍ADC药物在胃癌治疗中的研究进展。

传统靶向药物治疗胃癌存在局限

胃癌靶向药物分子异质性大、有效靶点少,目前药物靶点有HER-2、Claudin18.2、FGFR、EGFR、VEGFR、MET、TROP2等[1]。尽管癌症基因组图谱(TCGA) 明确胃癌分子分型，但胃癌靶向治疗进展有限，HER-2作为胃癌治疗中重要生物标志物和靶点之一，ToGA研究已明确HER-2 阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗中获益[2]，但这样的人群仅占15%左右，从有效率来看，也并非所有HER-2阳性患者均获益，耐药问题也无法避免。

图1 基于生物标志物的胃/胃食管结合部癌症靶向治疗选择[1]

ADC药物的结构包括抗体（靶点）、连接臂、毒素分子，利用单克隆抗体的高度特异性和选择性，从而能够识别和结合目标肿瘤细胞，将毒素分子定向释放，从而实现对目标肿瘤的选择杀伤作用[3]。

2013年批准上市了靶标为HER-2的ADC药物 Kadcyla（T-DM1），用于治疗HER-2过表达乳腺癌患者。与乳腺癌相比，胃癌HER-2表达率表现出更高的时空异质性，我国胃癌HER-2阳性率仅为12-15%，低于国外水平；我国HER-2过表达(IHC2+/3+)比例可达28.3%[4-5]，虽然ToGA研究确立了曲妥珠单抗在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗标准方案的地位，但获益人群有限，而针对HER-2过表达的药物可使更多患者获益，且ADC具有旁路杀伤作用，释放的药物会影响周围的细胞，包括缺乏HER-2表达的细胞，有助于克服肿瘤异质性的问题，也是克服曲妥珠单抗耐药的途径。

图2 ADC药物的结构和特征[3]

ADC药物具有精准高效等治疗优势

ADC药物结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一[6]。与传统靶向药物对比，ADC具有经典效应及旁路杀伤效应，有助于克服肿瘤异质性以及耐药问题。截至目前，针对TROP2、HER-2、HER-3、CLDN18.2、Mucin 1等多种受体的ADC药物正在进行胃癌患者的临床试验。

1、HER-2靶向治疗研究现状：在乳腺癌、胃癌等实体瘤，存在HER-2基因扩增和过表达，大量HER-2靶向药物被开发，抗HER-2靶向ADC药物为肿瘤患者带来新的希望。其中DS-8201/T-DXd由FDA批准用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性胃癌患者，DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gstric02研究初步证实了DS-8201在中国患者人群中的生存获益[7-8]，目前DESTINY-Gastric06试验仍在进行。

2023中国国家药品监督管理局批准DS-8201单药用于不可切除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者，相信随着更多研究数据的出炉，DS-8201也有望为中国HER-2阳性晚期胃癌患者提供强有力的治疗选择。中国国家药品监督管理局于2021年正式批准RC48用于治疗局部晚期或转移性胃癌，成为中国唯一获批的用于胃癌治疗的ADC药物[9]，一项Ⅲ期临床研究(C007, NCT04714190)正在进行中。ARX788于2021年获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER-2阳性胃/胃食道结合部癌，目前国内正在进行胃癌相关的Ⅱ/Ⅲ期研究。众多抗HER-2 ADC药物仍在研究中。

图3 RC48-C008研究：125名HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌中国患者PFS和OS的KM曲线[9][截至2020 年11 月20 日，107名患者(85.6%) 报告疾病进展或死亡。中位PFS 为4.1 个月，中位OS 为7.9 个月，1年生存率为33.3%]

2、Claudin 18.2靶向治疗现状：CLDN18.2通常藏在胃黏膜中，ADC药物中的单克隆抗体部分基本接触不到这一位点。而肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露，成为单克隆抗体结合的理想靶点。靶向Claudin18.2药物在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而诱导凋亡和抑制细胞增殖。目前靶向Claudin 18.2单克隆抗体药物是热门研究方向，之前公布的SPOTLIGHT和GLOW研究，证实Claudin 18.2单克隆抗体Zolbetuximab联合化疗相较于单纯化疗可以显著延长胃癌患者的生存。

我国开发的全球首个靶向Claudin 18.2的ADC药物CMG901目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究，最新结果显示出良好的临床疗效，且安全性可控，拟进一步开展全球多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。SYSA1801已被FDA授予胃癌及胃食管交界处癌的孤儿药称号，目前该药的研究尚处于Ⅰ期的临床研究中。其他ADC药物如SOT102、IBI343、CPO102等亦多处于I期临床研究阶段。

3、TROP2靶向治疗现状：滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是一种跨膜钙信号转导蛋白，可促进肿瘤细胞生长和转移。TROP2在正常上皮细胞低水平表达，在多种恶性肿瘤中呈现过表达，可作为理想的治疗靶点。抗TROP2 ADC药物在美国和中国均已获批用于三阴性乳腺癌，在胃癌领域如BL-M02D1、DS-1062、STI-3258等药物多处于Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

4、MUC1靶向治疗现状：黏蛋白1 (MUC1)是黏蛋白家族的重要成员，是一种I型跨膜蛋白，在胃肠道等多种器官的上皮细胞顶端区域显著表达。一些ADC已被开发用于特异性靶向MUC1治疗胃癌，比如3D1-MMAE、HzMUC1等，体外已显示出显著的抗肿瘤活性。

5、其他靶点ADC药物：如EGFR，FGFR，GCC，HER-3等，目前进展缓慢。

ADC药物在晚期胃癌联合治疗策略探索

ADC联合免疫治疗可协同增效，选择低毒、耐受性好的ADC可联合发挥更佳治疗效果。有基础研究提示，维迪西妥单抗联合抗PD-1可增强肿瘤抑制和抗肿瘤免疫，并产生持久的免疫保护。抗HER-2 ADC药物联合免疫治疗晚期胃癌的临床研究仍在进行中，其中有DESTINY-Gastric03研究：DS-8201联合免疫一线治疗晚期胃癌研究；C013研究：RC48-ADC联合免疫二线治疗晚期胃癌等。初步结果提示，ADC与ICI联合用药并未增加安全性风险，耐受性可，尚需进一步确定联合方案的最佳剂量，在风险和收益之间寻求适当的平衡[10]。

总而言之，ADC的应用为胃癌患者的治疗和预后带来了变革性的变化。截至目前，已有多种ADC产品获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局的批准，未来有望成为胃癌等肿瘤患者的潜在治疗方案。但亦存在不良反应、耐药性等问题。尚需重新优化设计策略、探索双抗ADC开发等，以提高疗效和安全性；并鉴定新的预测性生物标志物，以实现治疗的精准化与个体化。

专家简介

肖秀英 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

肿瘤科 行政副主任

肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专业委员会委员

中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员

中国医药教育协会胸部肿瘤专业委员会委员

上海健康生活促进会肿瘤科普与综合诊疗专委会主任委员

上海市医学会肿瘤专科分会委员兼秘书

上海市抗癌协会青年理事会副理事长

上海市肿瘤化疗质控中心专家委员会委员

上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会委员

上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员

承担国家自然科学基金、上海市科委课题等多项，作为PI或Sub-PI负责国内和国际多中心临床试验多项，作为副主编著书2部，主编 CACA 肾脏保护指南 1部、参编1部，发表论文40余篇

参考文献：（滑动查看）

1、Nakamura Y, Kawazoe A, Lordick F, et al. Biomarker-targeted therapies for advanced-stage gastric and gastro-oesophageal junction cancers: an emerging paradigm. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(8):473-487.

2、Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

3、Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.

4、Palle J, Rochand A, Pernot S, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2) in Advanced Gastric Cancer: Current Knowledge and Future Perspectives. Drugs. 2020;80(4):401-415.

5、黄丹,李增山,樊祥山,等.中国人40842例胃腺癌HER-2多中心检测结果分析[J].中华病理学杂志,2018,47(11):822-826.

6、Tarantino P, Carmagnani Pestana R, et al. Antibody-drug conjugates: Smart chemotherapy delivery across tumor histologies. CA Cancer J Clin. 2022;72(2):165-182.

7、Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER-2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI.

8、Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER-2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756.

9、Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.

10、Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, et al. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023;9(4):339-354.