正方

马军：APL治愈不再是梦

急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗史上几个里程碑式的治疗：1973年Jean Bernard发现应用蒽环类药物为主的化疗方案治疗APL可以取得一定疗效；1988年王振义教授率先应用全反式维甲酸（ATRA）治疗APL取得突破性进展。

1996年，陈竺、马军等报导了亚砷酸治疗APL获成功，震撼全球。

1997年沈志祥等发表于《Blood》的关于三氧化二砷（ATO）治疗APL的疗效再次震惊了世界，使得APL成为可以治愈的疾病。

研究显示，ATO在M3的作用机制，15、17染色体易位，形成融合蛋白，这是APL的基础，ATO降解融合蛋白，融合蛋白降解后就引起了细胞分化、凋亡，还有就是清除白血病启动细胞也就是白血病干细胞。

2007年一篇文章证实，是ATO而不是维甲酸清除了异常的干细胞。

砷剂可成为APL一线治疗，基于两个依据：其一是临床依据的支持，如砷剂在复发患者中显示出有效性，即缓解率高，长期生存，对于初治患者单药治疗可显示出缓解率高，长期生存。其二是实验研究的依据，砷剂可降解PML-RARa，诱导细胞凋亡和分化，抑制白血病干细胞获白血病启动细胞，且砷剂作用靶点为SUMO致病蛋白。

2012年美国血液病年会上一项研究表明，ATO+ATRA联合可治愈APL。研究证实，ATRA + 砷剂均作用于PML-RARa融合蛋白，ATRA和砷剂药物代谢和摄取协同作用，可降解APL的SUMO致病蛋白。另外，砷剂对LSC/LIC的清除作用，砷剂还可清除APL的启动细胞。

未来砷剂可在低中危组ATRA+ATO双诱导及原方案巩固复发率；在高危患者中成为最优化方案；还能为化疗减量等。

反方

李军民：APL砷剂不能替代化疗

APL占成人急性髓系白血病（AML）的10%~15%， 98%以上的APL有染色体t(15,17)易位和（或）PML-RARα融合基因。目前APL已从最凶险的白血病转变为预后最好的白血病，而血液学家对APL的治疗目标，也从“提高缓解率”变为“治愈所有APL”。然而，APL治疗中，砷剂是否可替代化疗？

首先，ATO并未降低APL的早期死亡率。APL早期死亡率在5%~9%，“上海方案”将ATRA、ATO与化疗联用，早期死亡率7%，并未降低。北美和英国正在进行的研究采用高危组去化疗（ATRA+ATO+GO）方案，早期死亡率仍较高（约11%）。可见ATO替代化疗并不能解决APL早期死亡的问题。

其次，ATO并不提高APL的长期生存率。低中危组中，只有Lo-Coco等非劣效性临床试验，尚无优效性随机对照试验证明ATO可替代化疗而不降低长期生存。在高危组中，更加缺乏随机对照试验。而目前的含ATO单臂研究（包括“上海方案”）长期随访证明，ATO加入或替代化疗并未提高高危组患者长期生存率。

再次，在含ATO的方案下，仍有相当的复发率，高危组中更显著。此时复发患者PML-RARα可能出现新的突变，产生不同程度的ATO、ATRA耐药，需加化疗诱导和（或）巩固。另外极少部分的非典型APL没有PML融合段，属于ATO原发耐药，另有少数患者ATO不耐受，均需化疗。

最后，ATO毒副作用有待观察。ATO是公认的致癌物质，“上海方案”表明ATO可能导致部分患者近期和（或）远期毒副作用，而ATO在患者中的代谢和蓄积仍是未知数，有待长期随访。

黄晓军教授点评

辩论只是一种形式，辩题本身也没有正确和不正确之分，辩论的目的是希望提高临床的关注，更深入地剖析问题。关于APL治疗中，砷剂可否替代化疗，对高危组患者，尚无足够的研究资料，但《新英格兰医学杂志》发表的研究结果表明，至少在低中危组，砷剂是可以替代化疗的。是否可替代，不一定非要有优效性试验。砷剂应用很方便，且对国人来说价廉，甚至还有口服用药方式。事实上，现阶段砷剂和化疗都在应用。未来砷剂是否百分百能替代化疗，尚需更多探索。但是，砷剂在APL治疗中的作用越来越重要，这一点毫无疑问。