本文作者：

上海市东方医院呼吸与危重症医学科  孙禾 顾霞 陈思 李强

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科  施毅

【病例介绍】

主诉：女，84岁，以 “反复咳嗽、咳痰30余年，加重1周” 入院。

现病史：时有咳黄脓痰，质黏，不易咳出；间断发热；偶有咳血，为痰中带血丝；症状迁延并逐渐加重；入院前1周受凉后上述症状再次加重，夜间尤甚。活动耐力明显下降，伴有纳差，恶心。

既往史：近年来每年因发热咳嗽、咳痰、呼吸困难加重住院2~3次。曾诊断“支气管扩张症”，“温德米尔夫人综合征”。

查体：轮椅推入病房，体形消瘦，营养不良，呈慢性消耗状态，有杵状指趾。双肺呼吸音低，可闻及散在的湿性啰音，粗大的痰鸣音，双侧双下肺野为著，心率：92次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部查体无异常发现，双下肢未见浮肿，生理反射存在，病理征未引出。

辅助检查：入院血常规：WBC 8.52X10⁹/L，NE% 72.2%；血清淀粉样蛋白276.42；CRP 153.11mg/L；PCT 0.052 ng/ml；ESR 75mm/h；LPS 166.8 pg/L。胸部CT：沿支气管分布的双肺多发实变、渗出影，伴树芽征和支气管扩张，实变病灶中可见小含气囊腔，病变主要累及右肺中叶，左舌叶及双下肺。四肢血管超声未见静脉血栓。血液肿瘤标记物（-）；结缔组织病及血管炎相关化验（-）；细胞及体液免疫相关检查（-）；痰普通细菌涂片、培养、DNA（-），抗原抗体检测（-），外周血T-SPOT (-)，结核杆菌抗体（-），痰抗酸杆菌涂片、培养、特染、DNA, XPERT均（-），非结核分枝杆菌涂片、培养、特染均（-），呼吸道常见病毒PCR DNA(-)，RNA（-）。入院行全麻支气管镜下肺泡盥洗术加支气管肺泡灌洗液病原学检测。镜下所见：气管至左右主支气管及各叶段支气管腔内见到大量脓性分泌物，各叶段支气管黏膜充血水肿，触之易出血，右肺中叶及左舌叶黏膜可见点状溃疡，吸除腔内脓性分泌物，各叶段支气管内注入0.9% NaCl局部冲洗，后于右肺中叶及左舌叶行支气管肺泡灌洗，盥洗液细胞学结果示：无色浑浊，细胞总数720个，NE% 95%。盥洗液NGS DNA示豚鼠耳炎奴卡菌序列数 6397个，RNA 豚鼠耳炎奴卡菌序列数23个，人副流感病毒1型序列数10979个。

诊治经过：诊断社区获得性肺炎（豚鼠耳炎奴卡菌感染），人副流感病毒感染。美罗培南2.0 g q8h静点+利奈唑胺0.6 g q12h静点+奥司他韦75mg bid 口服+0.1% 阿米卡星支气管内灌注冲洗2次，乙酰半胱氨酸0.6 tid 雾化吸入，静脉丙种球蛋白+安素口服+高营养饮食。21 d后改为利奈唑胺0.6 bid口服。总疗程3个月后停药。出院半年后复查血常规、感染及炎症相关标记物恢复正常。副流感病毒PCR（-）。全麻气管镜下见双侧支气管黏膜光整，未见明显充血水肿，腔内未见到脓性分泌物。支气管肺泡灌洗液细胞学外观无色透明，细胞总数 240个，中性粒细胞、80% 盥洗液奴卡菌涂片、培养、PCR均（-），念珠菌涂片、培养（+）。复查胸部CT: 与前片对照，肺部病灶较前明显吸收，部分病灶消失。精神、营养状况和活动耐力明显好转，可从事轻体力活动。治疗前后血常规炎性标记物比较结果分别见表1，表2。治疗前后胸部CT 及支气管镜下变化对照结果分别见图1，图2。

表1  治疗前后血常规

表2  治疗前后炎性标记物

图1  治疗前后胸部CT对比

图2  治疗前后支气管镜下对比

【病例分析】

老年CAP患者常见呼吸道症状不典型

该老年患者以反复咳嗽、咳痰，间断发热伴咳血为主诉反复住院治疗。曾诊断“支气管扩张症”及“温德米尔夫人综合症”。抗感染治疗效果不佳。辅助检查提示炎症相关的标记物明显升高，但白细胞无明显升高。胸部CT提示双肺沿支气管血管束分布的渗出、实变伴支气管壁增厚和管腔扩张，右肺中叶“莲蓬征”。提示慢性气道来源的肺部感染性疾病可能。

按照我国2016年版《社区获得性肺炎（CAP）诊断和治疗指南》推荐的诊治流程，在诊断CAP前首先要排除非感染性疾病引起的肺部病变（图3）。老年CAP患者存在呼吸道症状不典型甚至缺如；外周血白细胞不升或粒细胞减少；影像表现不典型或同时存在基础疾病影像特征；受基础疾病及用药影响，辅助检查指标复杂等情况，在诊断CAP的过程中也需要重点关注。此患者即表现出白细胞升高不明显，营养不良引起的慢性消耗及支气管扩张症等特点。

对于治疗效果不好、病情反复的CAP患者应积极寻找影响疗效的因素，包括抗感染药物耐药的病原菌感染、特殊少见病原菌感染、免疫抑制患者及伴有基础疾病的肺部感染等。卒中及结构性肺病患者还需要警惕反复误吸及气道廓清能力减退对治疗的影响。笔者团队在快速精准检测病原的同时认真评估了患者的免疫状态和基础疾病，排除了免疫抑制即糖尿病、慢性心、肝、肾功能不全伴发的肺部感染。

快速精准的病原学诊断是指导抗感染治疗的关键，抗感染治疗的疗程受病原学特征、基础疾病和患者的免疫状态影响。该患者完善相关检查后基本排除非感染因素引起的肺部病变。早期应用支气管肺泡灌洗技术获取下呼吸道分泌物标本，行病原宏基因组二代测序，快速明确感染病原，明确诊断为少见病原菌豚鼠耳炎奴卡菌合并1型人副流感病毒引起的混合感染。参照桑福德《热病抗微生物治疗指南》（48版）推荐意见给予目标抗感染治疗，同时加强营养支持治疗后患者获得很好的预后。

难治性慢性肺部感染  综合治疗是保障良好预后的关键

本例患者的救治成功提示对于难治性慢性肺部感染的诊治，包括精准的病原诊断、恰当的抗微生物全身用药、局部抗感染治疗、有效的气道廓清、营养支持治疗在内的综合治疗是保障患者良好预后的关键。作为病原分子诊断的新秀mNGS病原检测在感染病原的快速性，查全率和灵敏度方面有不可比拟的优势。但任何病原检测结果均存在一定的假阳性和假阴性，需要临床医生在提高精准采样技术的同时，结合患者的临床特征仔细分析检测结果，做出合理的判断。

奴卡菌病是一种机会性感染  临床特异性较差

奴卡菌是广泛分布于自然界的需氧革兰阳性分枝状腐生杆菌，属于放线菌目、奴卡菌科、与结核及非结核分支杆菌不同，奴卡菌属细丝状弱抗酸染色阳性菌（图4~5）。它不属于人体正常菌群，主要引起外源性感染，但结构性肺病（如支气管扩张、COPD）者可有呼吸道定植，在宿主全身或局部免疫防御功能下降时引起内源性感染。奴卡菌病通常视为一种机会性感染，免疫功能受损，尤其是细胞免疫缺陷的患者易感奴卡菌病，但约1/3的感染者免疫功能正常。

奴卡菌病有两个临床特征：（1）可以播散至几乎任何器官，尤其是中枢神经系统（CNS）；②尽管经过适当的治疗，仍有复发或进展的趋势。奴卡菌病的病理特征主要是化脓性感染及慢性炎性肉芽肿。呼吸道吸入可引起原发性化脓性肺部感染，慢性者类似肺结核或肺真菌病；分离或培养找到奴卡菌为诊断的“金标准”。本例患者盥洗液涂片及培养阴性的原因可能跟实验室检测技术和抗菌药物应用有关。

肺奴卡菌病的临床表现不特异，易误诊和漏诊，尽管如此，对于任何表现为脑、软组织或皮肤病变且同时或近期存在肺部疾病的患者均应怀疑该病可能。肺奴卡菌病影像多样，基本征象包括实变、结节、肿块、空洞、肺内磨玻璃密度影、支气管扩张、树芽征、小叶间隔增厚、胸腔积液、肺门（纵隔）淋巴结肿大等，各种征象可单独出现或共存，以肺实变、结节或肿块为最常见表现。

治疗首选TMP-SMX联合亚胺培南抗感染治疗，备选方案包括利奈唑胺和阿米卡星，文献报道头孢曲松或头孢噻肟也对部分奴卡菌感染治疗有效。近年来已发现磺胺类耐药趋势正在上升。碳青霉烯类药物和利奈唑胺被发现对所有人致病性奴卡菌均有效。疗程较长，一般至少3个月以上，免疫抑制患者需要2种有效的抗感染药物联用至少6个月以上。

图3  CAP 的诊治流程

图4  结核、非结核分枝杆菌及奴卡菌的抗酸及弱抗酸染色图比较

图5  奴卡菌及菌落形态

备注：本文部分图片来自网络