麻风病仍有极个别散发病例存在 不可掉以轻心
本文作者:四川大学华西医院感染性疾病中心 权敏 王晓辉
【病例介绍】
主诉:中年男性,因“四肢疼痛4个月,间断发热2个月余”入院。
现病史:4个月前,患者无明显诱因出现四肢疼痛,以肌肉痛为著,疼痛性质描述不清,活动后加重,四肢皮肤无明显红肿等异常,未行特殊检查及治疗。3个月前当地医院因发现血糖高,拟诊“糖尿病”。2个多月前,患者开始出现间断发热,体温最高达41.0℃,伴畏寒、寒战,无咳嗽、咳痰、腹痛、皮疹等不适,在当地医院就诊,入院查血常规提示白细胞计数 29×109/L,中性分叶核粒细胞百分率91.8%,其余检查结果不详。接受亚胺培南西司他丁钠联合万古霉素抗感染治疗后体温恢复正常,但四肢仍疼痛,并发现左足下垂。相关科室会诊后考虑诊断类风湿关节炎可能,左足下垂多系腓总神经损伤。患者出院后未服用免疫抑制剂,暂观察。20余天前,患者再次出现发热,体温最高达40.0℃,伴畏寒、寒战,左手出现畸形,遂于我院急诊科就诊。先后接受莫西沙星、亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、多西环素抗感染治疗,期间患者面部、背部出现突出皮面、瘙痒的皮疹,过敏性皮疹不能排除,故收入我院感染科进一步诊治。患者否认肝炎、结核或其他传染病接触史和类似疾病家族史。
查体:体温39.0℃,心率90次/min,呼吸22次/min,血压122/69mmHg。面部、背部可见片状皮疹,突出皮肤表面,伴瘙痒(图1、2)。双侧颈部、腋窝可触及数枚肿大淋巴结,中等硬度,活动好,双侧腹股沟外侧可触及对称性硬性包块。左手大鱼际肌萎缩。左足下垂。四肢近端肌力正常,远端下降,四肢末梢痛觉过敏,余生理及病理反射无异常。
图 1面部皮疹
图 2 背部皮疹
辅助检查:血常规白细胞15.39×109/L ↑,中性粒细胞占比83.0% ↑;降钙素原0.16ng/mL;C-反应蛋白118mg/L ↑;铁蛋白884.90ng/mL↑;抗链球菌溶血素“O”试验138.00 IU/ml↑;结核感染T细胞检测阴性;两次血培养均阴性;类风湿因子<20.00IU/ml;抗核抗体1:320(胞浆型);抗双链DNA抗体、抗RNP抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。浅表淋巴结彩超:颌下、左耳后、双侧腋窝及双侧腹股沟淋巴结长大,部分结构异常。腹部彩超:肝脏实性结节,血管瘤?肌电图:上下肢周围神经源性损害,运动纤维、感觉纤维皆受累及。胸部CT:双下肺少量斑片、纤维条索影。头部增强MRI:左侧中颅凹蛛网膜囊肿。
诊治经过:入院后予以哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染等对症支持治疗,患者仍有反复高热,四肢疼痛和高出皮面的皮疹均无缓解。先后行胸部皮肤及左侧腹股沟淋巴结活检,病理结果回示“胸部皮肤活检:真皮层部分小血管周围见一些淋巴细胞,少量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞聚集、浸润;抗酸染色查见多量抗酸杆菌(图3),PAS、六胺银及粘液卡红染色未见确切真菌。左侧腹股沟淋巴结活检:肉芽肿性炎伴坏死及炎性渗出;抗酸染色(+)(图4)、W.S染色(+);TB-qPCR检测未査见结核杆菌DNA片段;支持为分枝杆菌感染。”
图 3 皮肤活检病理抗酸染色
图 4 淋巴结活检病理抗酸染色
为了与结核病鉴别,我们将活检组织提取DNA后进行16S RNA联合hsp65的PCR扩增,扩增子Sanger测序BLAST比对为麻风分支杆菌(GenBank登录号CP029543.1,99%)。皮肤科、神经内科、病理科及结核科多科会诊认为,患者久居四川、活检病理查见抗酸杆菌、PCR结果提示麻风分枝杆菌,诊断为“麻风病”。
患者接受“醋酸泼尼松、利福平胶囊”治疗后带药出院,回当地疾病预防控制中心领取抗麻风药物氨苯砜和氯法齐明并接受进一步医学观察。患者出院后失访。
【病例分析】
麻风病虽早已被消除,但不要忽视仍有极个别散发病例存在
麻风病是由麻风分支杆菌(M.leprae)感染引起的慢性肉芽肿性疾病,可能通过接触未经治疗患病者经由呼吸道飞沫传播,属于丙类传染病。随着二十世纪八十年代初联合化疗方案的出现,麻风病的流行情况明显好转,从500万例以上降至2017年的不到20万例,但在东南亚、美洲、非洲等国家仍有相当数量的病例出现。在2000年,世界卫生组织(WHO)宣布全球麻风病的流行率低于1/10 000,麻风病作为“公共卫生问题”已被消除。截止2015年,几乎所有国家实现了消除麻风病的目标。
由于过去六十年间对麻风病的免费医疗,中国的麻风病发现率已由1958年的5.56/10万下降至2010年的0.1/10万。早在1998年,中国就实现了麻风病在国家和省级水平的基本消除。四川省在2014年的麻风病发现率为0.111/10万,新发病例分布不均,重点地区为凉山州、甘孜州、广元市和攀枝花市。本例患者来自于上述四川省麻风病重点地区,但否认麻风病患者接触史,因此无法明确患者如何被传染。尽管我国属于麻风病非流行地区,临床医生特别是皮肤科、神经内科及感染科医生还是要警惕目前仍有极个别散发的麻风病例存在。
麻风病主要累及皮肤和周围神经,易与自身免疫系统疾病、结核病混淆
麻风病主要累及皮肤和周围神经,较少累及内脏器官,如肝脏等,可引起多种类型的皮损(如丘疹、脓疱、浅溃疡、结节性红斑等)、感觉障碍、关节畸形等非特异性临床表现。早期诊治麻风病能够降低肢体畸形残疾的发生,减少传播流行。
麻风病的诊断主要基于临床表现,但麻风病的临床表现可呈多样性,多系统可被累及而出现无特异性的症状。皮肤切刮法涂片和皮肤活检组织病理学检查是目前麻风病主要的实验室诊断方法。皮肤切刮法涂片与M.leprae的载量相关,阳性率仅30%,特异性可达100%。皮肤活检组织病理学检查则属于有创检查,敏感性约49%~70%,特异性约70%~72%。其他的实验室诊断方法还包括靶向PCR分子诊断和血清学方法酶联免疫吸附测定(ELISA)。靶向PCR检查需要设计引物,对于诊断麻风病的敏感性也主要与菌量相关。ELISA检查方法往往不可及。笔者医院是大型省部级三级甲等综合医院,也不具有用于麻风病的ELISA检测。
我国属于麻风病非流行地区,大部分皮肤科、感染科及神经内科的年轻医生缺乏麻风病诊治经验。再加上绝大多数医院的检测手段有限,总的来说,非流行区临床医生对麻风病的诊断能力有限。本例患者起病时四肢疼痛、反复发热,因左足下垂、感觉障碍及皮疹引起了临床医生的警惕,最终是通过皮肤及淋巴结活检病理检查和组织的靶向PCR检测才明确了麻风病的诊断。从鉴别诊断上讲,自身免疫系统疾病是最容易与之混淆的疾病之一,如类风湿关节炎、血管炎等结缔组织病。本例患者病初在当地医院被疑诊为“类风湿关节炎”,但其在我院的后续免疫学相关检查显示仅ANA阳性,患者没有对称性多关节炎的表现,左手大鱼际肌萎缩、左足下垂也与类风湿关节炎的关节畸形表现不相符,且RF阴性,因此我们并不支持其初诊诊断。
此外,我国是全球结核病高负担国家之一,麻风病患者活检组织病理常见表现为肉芽肿性炎,抗酸染色阳性,需要与结核病鉴别。本例患者有浅表多发淋巴结肿大,胸部CT提示双下肺少量斑片、纤维条索影,两个部位活检组织病理提示肉芽肿性炎、抗酸染色阳性,均提示为结核病。但是本例患者临床表现的反复高热与结核病的午后低热有区别,组织病理结核分支杆菌的TB-qPCR阴性而麻风分支杆菌序列PCR扩增阳性,因此得以鉴别。
本例患者在诊治过程中突发颜面、胸背部多发皮疹,临床医生结合患者病程中使用抗菌药物种类及停用后的情况排除了药物相关性过敏性皮疹,因此我们考虑为II型麻风反应(LR)。根据WHO基于病变的数量的分类标准,本例患者皮肤损害累及多处,肌电图提示上下肢周围神经源性损害,因此考虑为多菌型麻风病。据文献报道,LR是麻风病慢性病程中,机体对ML抗原产生的一种急性或亚急性超敏反应,可能发生在治疗前、治疗中甚至治疗后,通常分为I型、II型和混合型,其中II型反应在多菌型麻风病患者中常见。
2018年,WHO发布了关于麻风病的诊断、治疗和预防的执行概要,推荐使用利福平联合氨苯砜联合氯法齐明治疗麻风病,少菌型患者疗程为6个月,多菌型患者疗程为12个月。本例患者适用前述三种药物联合化疗治疗12个月,结合考虑存在II型LR,加用了醋酸泼尼松治疗。WHO对完成联合化疗方案的麻风病患者随访九年的研究数据显示,多菌型患者的复发率约为0.77%,少菌型为1.07%,整体复发率较低。因患者出院后未能再联系上,故不清楚其治疗结局。
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