PK/PD临床应用相关问题

问题一：如何根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案？

时间依赖性药物

优化此类抗菌药物给药方案目的是为了提高%T＞MIC，达到或高于上述目标PK/PD折点值，主要有以下几种方式：

（1）增加单次给药剂量，但这种方式对于血浆半衰期较短的药物，如大多数β内酰胺类的%T＞MIC影响不大（图11），因此不予提倡；

（2）缩短给药间隔，将每天给药次数增加：一种是每日总剂量不变，减少单次给药剂量并增加给药次数，这种情况主要是针对MIC值较低的敏感菌（图12）；一种是单次给药剂量不变，增加给药次数，每日总剂量增加，主要针对MIC值较高的敏感菌及不敏感菌，但增大日剂量，要考虑到可能伴随不良反应增加；

（3）延长每次给药的静脉滴注时间，甚至24 h持续静脉滴注（图13），这样可有效推迟达峰时间并提高谷浓度，从而显著提高%T＞MIC，但此方案的前提是需注意药物在溶液中的稳定性。

浓度依赖性药物

优化此类抗菌药物给药方案目的是为了提高AUC/MIC或Cmax/MIC值，可通过减少给药次数，如将每天总剂量不变情况下多次变成单次给药；增加单次给药剂量。如氨基糖苷类1次/d给药不仅疗效优于多次给药，且因耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，单次给药还可能减低药物毒性反应。

半衰期较长的喹诺酮类抗菌药物一般也建议日剂量单次给药，但需注意喹诺酮类的毒性作用呈浓度依赖性。临床应用中，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可1次/d给药，考虑到环丙沙星半衰期较短（4 h），则不建议单次给药。

问题二：重症感染患者抗菌药物按PK/PD给药的特点

重症感染患者病理生理变化较大，常合并毛细血管渗漏、水肿及低蛋白血症、蛋白结合力改变、组织灌流不足、多器官功能损害或因心排量增加引起的肾脏清除率增加，还有一些患者可能要接受血液透析、血液滤过等肾脏替代疗法或体外循环等。这些病理状况常导致抗菌药物在体内的主要PK参数发生改变。如肝肾功能不良可致某些药物清除减少、血浆蛋白减少可致游离药物浓度增加等，从而引起PK/PD变化。

因此，在治疗重症感染患者，尤其是多重耐药菌所致的重症感染时，按抗菌药物PK/PD给药就更加重要。

1、表观分布容积（Vd）的变化

重症感染患者因血管内皮细胞损伤严重，液体渗透增加导致细胞外液增加；另因患者心肾功能不全、大量补液、低蛋白血症、水钠潴留、使用血管扩张药物等也会增加细胞外液。

亲脂性抗菌药物主要分布于细胞内和脂肪组织中，Vd很大，如大部分喹诺酮类、大环内酯类、利奈唑胺、替加环素等，故细胞外液增加对此类药物的Vd影响较小。亲水性抗菌主要分布于血浆中，Vd较低，如大部分氨基糖苷类、β内酰胺类、糖肽类等抗菌药物，但当细胞外液增大时，Vd明显增大，血浆内药物浓度降低，尤其是Cmax下降显著。

因此，使用亲水性抗菌药物治疗有细胞外液明显增加的重症感染患者时，浓度依赖性抗菌药物可能需酌情增加给药剂量，时间依赖性抗菌药物需增加给药频次或延长滴注时间，以期达到理想PK/PD靶值。

（下转第19版）