回顾2023年，肺癌治疗领域喜获丰收，捷报频传，多项临床研究正深刻的影响临床实践。

广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授表示，2023年的肺癌研究层出不穷，百花齐放。

⭐顶级杂志发布研究多：2023年，国际各大顶级期刊共发布50余篇肺癌领域重磅研究。其中，《新英格兰医学杂志》（NEJM）共发布10篇肺癌重大研究（其中有3篇为中国学者牵头发布）《柳叶刀》共发布4篇。在2023年ESMO会议上，肺癌领域公布了8项重磅研究成果，数目之多，可称为ESMO的“WCLC”。

⭐肺癌新药获批多：在新药获批上，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了14款肺癌新药和适应证，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了肺癌新药5款和适应证。

 2023年肺癌领域研究六大趋势  

1、早期非小细胞肺癌：围术期研究繁花似锦

EGFR突变可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗:尘埃落定

在针对EGFR突变可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗的多种研究中，ADAURA研究旨在探讨奥希替尼辅助治疗的安全性和有效性。在既往报道中，无论患者是否接受过辅助化疗，奥希替尼组2年DFS均为89%。2023年，ASCO 大会与NEJM同步发表了 ADAURA 研究的 OS 结果，表明奥希替尼能够降低 Ib 期-IIIA 期 NSCLC 患者 51% 的死亡风险。

吴一龙教授用“尘埃落定”来形容ADAURA研究结果，表明绝大部分的 IIIA 期 NSCLC 患者在接受奥希替尼的治疗后能够长期存活，将改写临床实践。如今，FDA已经批准了奥希替尼的临床应用。迄今为止接近100个国家和地区，已将它列入地区和医院的标准治疗。

ALK融合可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗：ALINA一骑绝尘

ALINA研究是全球首个在ALK阳性早期NSCLC患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的III期临床研究，其初步结果在2023年ESMO年会上公布。结果显示，与以铂为基础的化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的IB（肿瘤≥4 cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险达76%。ITT人群中还观察到具有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS获益。

吴一龙教授表示，他对ALINA研究最终能取得OS阳性结果非常有信心。结合ADAURA研究和ALINA研究，他表示，不管哪一种设计，辅助靶向都优于辅助化疗。同时，每个药的靶点、疗效和毒性都不同，其结果不能简单外推。

2023围术期免疫治疗重磅研究

在2023 年欧洲肺癌大会（ELCC）上 ，CheckMate 816 研究发布了其 3 年随访结果。该研究在术前随机接受纳武利尤单抗+化疗或化疗进行新辅助治疗，术后进行辅助化疗±放疗。结果显示，中位OS均未达到，3年OS率为78%和64%。

吴一龙教授指出：“CheckMate 816 研究是一个标杆，它揭示了我们能不能用更少的药物，更少的周期获得更佳的生存获益。”

KEYNOTE-671研究是2023年ESMO年会上公布的另一项重磅研究，评估了帕博利珠单抗联合化疗新辅助+手术后帕博利珠单抗/安慰剂辅助治疗的疗效。该研究是首个实现围手术期免疫治疗阳性 OS 结果的 Ⅲ 期临床研究，支持了以帕博利珠单抗为基础的围手术期“三明治”模式。

吴一龙教授思考：

术后靶向治疗已成为EGFR突变或ALK融合型肺癌的标准治疗；

MRD监测开始融合到早期肺癌个体化治疗的策略中；

新辅助靶向治疗似乎不同于新辅助免疫治疗，前者在于提高切除率，后者在于提高生存率；

新辅助/围术期免疫治疗优于单独术后辅助免疫治疗；

基于pCR和/或围术期MRD阴性的减量治疗概念开始萌芽。

2、晚期非小细胞肺癌：锦上添花和画蛇添足

在晚期NSCLC的治疗上，联合治疗方案是关注的热点。那么，到底哪些药物值得联合治疗？

有你更好型

FLAURA2研究是探索奥希替尼+化疗方案用于晚期EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗的首个关键临床III期研究。根据最新的结果，奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 较奥希替尼单药组显著延长了 约9个月，达到主要研究终点。

MARIPOSA研究评估了EGFR-间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体联合拉泽替尼（A+L）对比三代EGFR TKI单药(奥希替尼)用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效及安全性。结果显示，该治疗方案无进展生存期延长7.1个月。

吴一龙教授认为，尽管这两项研究带来了显著的生存获益，但也存在一定的毒副作用。在他看来，联合治疗最重要的是高效、低毒和方便。只有这三点都具备，联合治疗才会获得好的疗效。

旧瓶装新酒型

RAMOSE研究和OSIRAM-1研究探索了三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗治疗晚期NSCLC的方案。吴一龙教授将其评价为“旧瓶装新酒”方案。“旧瓶”是指联合治疗模式，从研究设计角度看则是“新酒”。但在研究结果上，主要终点PFS分别得到了一个阳性和一个阴性的结果，还需要进一步探索。

非你不可型

EGFR ex20ins突变是除EGFR ex19del以及EGFR ex21 L858R突变以外第三大常见突变。PAPILLON研究是一项评估埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR exon20ins晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期临床研究。初步结果显示，埃万妥单抗联合化疗组和单独化疗组的18个月PFS率分别为31%和3%。可以说，联合治疗优于单独化疗，此时的联合方案“非你不可”。

另一项值得关注的研究是EXCLAIM-2研究。这是一项一线治疗晚期NSCLC的III期临床试验，但因为无疗效获益而终止。吴一龙教授指出，EXCLAIM-2 验证性试验失败的原因是莫博赛替尼单药有效性不高，又没有联合用药。

吴一龙教授思考

锦上添花的联合治疗，要考虑患者利益，平衡利弊；

毒性高的联合治疗，可能只适应于难治性患者；

如果靶向药单药疗效低于50%，要考虑联合治疗。

3、 抗体偶联药物：初显疗效

需Biomarker选择的ADC药物

对于需生物标志物选择的抗体偶联药物（ADC药物），DESTINY-Lung02研究结果显示，针对罕见靶点HER2突变，德曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性的缓解率（ORR）为55%，中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，最佳剂量为5.4mg，且对脑转移有效。该研究奠定了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC治疗中的地位。

吴一龙教授表示，目前针对HER2突变的ADC药物研究具有的特点为：从靶向到泛靶，从后线到一线，从单药到联合，及探索最佳剂量、独特的不良反应、ILD和眼毒性。

针对罕见靶点CEACAM5（蛋白过表达），CARMEN-LC03评估了tusamitamab ravtansine与多西他赛在接受过化疗和免疫治疗的CEACAM5高表达非鳞状NSCLC患者的疗效差异。由于tusamitamab ravtansine作为单一疗法未达到PFS的主要终点，该计划被终止。

有靶点但不需Biomarker选择的ADC药物

HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验，旨在评估HER3 ADC 药物 patritumab deruxtecan治疗既往接受过EGFR TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的安全性和疗效。该研究确认了客观缓解率（ORR）为29.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。此外，该研究确定对EGFR多种耐药机制都有效。

TROPION-Lung01是ADC药物首个肺癌Ⅲ期研究。在非鳞状NSCLC患者当中，TROP2 ADC药物Dato-DXd表现出具有临床意义的获益。与多西他赛相比，使用Dato-DXd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了37%。中位PFS为5.6个月。

双靶ADC药物

BL-B01D1的临床试验及Delphi-301研究探索了双靶特异性抗体偶联药物在NSCLC和SCLC治疗中的应用，疗效值得进一步探索。

吴一龙教授思考

ADC药物的趋势：从靶向到非靶向，从后线到前线，从单药到联合；

在NSCLC中的治疗场景：罕见靶点靶向治疗、化疗和免疫治疗后的单药二线治疗、TKI获得性耐药后的治疗、与免疫联合应用于一线治疗；

 整体来看，ADC药物的野心是取代化疗。不管是单药还是联合，驱动基因阳性必须与靶向药物全线比较，驱动基因阴性必须与免疫联合化疗比较。

4、少见靶点：精准新天地

LIBRETT0-431研究评估了Retevmo（selpercatinib，塞普替尼）与培美曲塞+铂类化疗（伴或不伴帕博利珠单抗）一线治疗转染重排（RET）基因融合阳性晚期或转移性NSCLC患者的疗效。结果显示。与对照组相比，塞普替尼在PFS方面具有统计学意义和临床意义的改善。该研究也提示，对于有驱动基因突变的患者，化疗联合免疫治疗是一个需要十分慎重的选择。

在针对Kras G12C突变的药物研究中，KRAS抑制剂GDC-6036和IBI-351为患者带来希望。

5、放射治疗新概念

PACIFIC-2 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床试验，旨在比较度伐利尤单抗联合基于铂类的放化疗（CRT）与单独使用 CRT 治疗不可切除的 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，但结果没有达到统计学意义。

免疫联合放射外科治疗早期肺癌被称为“原位疫苗”。与单纯的放疗相比，免疫治疗联合放疗可大幅改善早期肺癌患者长期预后。

此外，MRD也可应用于同步化疗中，放化疗期间动态循环肿瘤DNA可预测局部晚期NSCLC患者临床结局。

6、临床试验：研究方法的创新

如今，临床试验提倡以患者为中心，是指在所有阶段优先考虑患者需求的研究，包括在研究设计、研究启动、患者入组、数据收集、研究完成和结果报告的阶段。

  2023年最值得记住的临床试验  

最后，吴一龙教授分享了2023年最值得记住的临床试验：

01 围术期系列研究

-ALINA；ADAURA

-KeyNote671;NEOTORCH;CheckMate816 3年生存

02 联合治疗系列研究

-FLAURA2；MARIPOSA

03 以患者为中心的临床试验

本文经吴一龙教授审阅