编者按：丹麦Steno 糖尿病中心Jørgensen等报告的一项大型全国性注册研究证实，与无糖尿病的癌症患者相比，合并糖尿病的癌症患者死亡风险显著增高，其中应用胰岛素治疗患者死亡风险最高（Diabetologia. 2014, 57:927）。研究显示，对于有2年糖尿病史、癌症确诊时已开始应用胰岛素的患者，其死亡率约为无糖尿病的癌症患者的4倍，而服用口服降糖药的糖尿病合并癌症患者的死亡风险相对较低。与非糖尿病的癌症患者相比，糖尿病合并癌症患者死亡风险约增加10％。

藉此，本报特约南昌大学第一附属医院熊建萍教授解析糖尿病与癌症之间错综复杂的联系。

人们虽已知道，2型糖尿病会增加癌症发病风险，但尚未明确糖尿病及其治疗药物与癌症患者死亡风险之间的关系。

2014年初，丹麦Steno 糖尿病中心Jørgensen等公布了一项大型全国性注册研究结果。该研究纳入丹麦1995-2009年确诊的426 129例癌症患者，其中42 205例在癌症确诊前罹患糖尿病。其主要目的是探讨糖尿病对癌症患者的生存影响，不同的降糖治疗方法及糖尿病病程长短对癌症患者生存的影响。

结果表明，与无糖尿病的癌症患者相比，合并糖尿病的癌症患者死亡风险显著增高，其中应用胰岛素治疗患者死亡风险最高。

糖尿病本身

或影响肿瘤早期诊断及治疗策略

与无糖尿病的癌症患者相比，合并糖尿病的癌症患者死亡风险显著增高，其原因是什么？

通常认为，首先由于糖尿病的一些症状掩盖了肿瘤的发现，导致患者诊断时可能更偏疾病晚期。

其次，糖尿病患者在抗肿瘤治疗过程中感染风险升高，手术死亡风险也升高。

最后，合并糖尿病的癌症患者的肿瘤治疗策略选择常常受限，多偏于保守，导致治疗不足。

降糖治疗药物

胰岛素可否独立致癌症患者死亡风险升高尚需深入探讨

降糖治疗药物是否影响癌症患者生存，为何使用胰岛素的癌症患者死亡率更高？

该研究将患者分为无糖尿病组、无治疗的糖尿病组、只接受口服降糖药的糖尿病组及胰岛素治疗的糖尿病组。结果发现，对于有2年糖尿病史、癌症确诊时已开始使用胰岛素患者，死亡率约为无糖尿病的癌症患者的4倍。

目前一些研究提示，胰岛素及磺脲类药物会增加癌症患者死亡风险，而二甲双胍可降低死亡风险。如德国Baur DM研究发现，使用胰岛素治疗的癌症患者死亡率是非糖尿病癌症患者的4倍。Bowker等发现，使用胰岛素的癌症患者死亡风险明显高于不用者；与二甲双胍相比，磺脲类药物会增加癌症患者死亡风险。Currie等研究提示，胰岛素及磺脲类药物增加死亡风险，二甲双胍则降低这种风险。国内贾伟平等开展的研究表明，在中国人群中，使用胰岛素的癌症患者比不用胰岛素者的总体死亡率及癌症死亡率高。而ORIGIN研究显示，甘精胰岛素未增加合并糖尿病的癌症患者的死亡率。

多项观察性研究发现，糖尿病患者口服二甲双胍，可降低癌症的发生及死亡风险，尤其是胃肠道肿瘤及乳腺癌。二甲双胍本身可降低血糖，增加胰岛素的敏感性，减少肥胖，同时还可通过激活AMPK或抑制mTOR等发挥抗肿瘤作用。更多机制仍在研究中，但目前已有随机临床研究求证二甲双胍的抗肿瘤作用，结果值得期待。

使用胰岛素的癌症患者死亡率更高的原因可能包括以下方面：第一，可能是由于外源性的胰岛素或胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症加速肿瘤生长，促进了疾病进展。第二，接受胰岛素治疗的糖尿病患者可能在基线时血糖控制更差，病史更长。因为很多患者在初始诊断时不会接受胰岛素治疗，而已经接受胰岛素治疗的患者很可能存在并发症，如缺血性心脏病、慢性肾脏疾病、神经疾病等，不仅预后更差，也影响了抗肿瘤治疗的选择。第三，基线糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖水平也很重要；在贾伟平的研究中，胰岛素治疗组患者的基线和评价终点时的HbA1c和血糖水平均比对照组更高，有研究证实高血糖会加速肿瘤进展。第四，应用胰岛素可引起患者低血糖、体重增加或水肿等，这些都是可能促进死亡的高危因素。

综上不难理解，虽然胰岛素与更高的死亡率相关，但其更多反映的是糖尿病的病情及抗肿瘤治疗是否充分。如果要做到真正意义上判断胰岛素对死亡风险的影响，在今后的研究中必须纳入这些混杂因素共同分析。

糖尿病病程

不同瘤种死亡风险影响各异

糖尿病的病程长短对癌症患者生存有无影响？

该研究的答案是：当癌症确诊后，随着随访时间延长，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者死亡风险会逐渐升高。如在癌症诊断时已有2年糖尿病史的患者中，男性死亡风险值会由1年随访时的3.7升至9年随访时的5，女性死亡风险值会由4.4升至6.5。其原因可能在于糖尿病本身是心血管病的一项高危因素，不管癌症是否存在，糖尿病对小血管及大血管破坏可导致严重后果甚至患者死亡。正是由于这个原因，该研究发现那些预计生存期更长的肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、大肠癌）患者死亡风险与糖尿病相关；而预计生存期短的肿瘤（如胰腺癌、肝癌和肺癌）患者死亡风险受糖尿病影响更小。Currie等的研究也有类似发现，合并糖尿病的癌症患者死亡风险增加，主要见于乳腺癌、前列腺癌，而在肺癌中降低。