研究摘要

用利妥昔单抗化疗治疗淋巴瘤时，尽管使用拉米夫定进行预防，但乙型肝炎病毒再激活仍是严重并发症，最佳的预防性抗病毒方案尚不确定。

近日,中山大学肿瘤防治中心的林桐榆课题组进行的一项研究表明，相较于拉米夫定，使用恩替卡韦能够更好地抑制乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg阳性且未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在接受R-CHOP方案化疗（含利妥昔单抗）时引发的乙型肝炎病毒再激活。（JAMA. 2014, 23:2521）

研究为2008年2月至2012年12月，我国10个医学中心共同参与、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，比较R-CHOP 3周与2周对未治疗的DLBCL患者疗效研究的亚组研究。纳入患者为HBsAg阳性、肝功能正常、血清HBV/DNA含量低于1000 拷贝/ml且未经任何前期抗病毒治疗的DLBCL患者，随机分为恩替卡韦组（61例）和拉米夫定组（60例）。R-CHOP化疗开始1周至化疗结束6个月间，进行抗病毒治疗，给予恩替卡韦（0.5 mg/d）或拉米夫定（100 mg/d）。以HBV肝炎发生为主要研究终点，HBV再激活，肝炎所致化疗中止和治疗相关不良事件为次要研究终点。

恩替卡韦组HBV肝炎发生率明显低于拉米夫定组（0与13.3%，P=0.003），HBV再激活率低（6.6%与30%，P=0.001），化疗中止率低（1.6%与18.3%，P=0.002），治疗相关不良事件发生率低（5.4%与21.3%，P=0.5）。结果表明，HBsAg阳性的DLBCL患者在接受R-CHOP方案化疗时，联用恩替卡韦较拉米夫定能显著降低HBV肝炎发生率，更好地抑制HBV再激活。

研究引起多方关注

研究近期发表于JAMA杂志上，一经发表在国内外引起了巨大关注。英国路透社第一时间对研究进行报道并对林桐榆教授进行了专访。JAMA同期刊登了美国马萨诸塞州综合医院淋巴瘤中心Jeremy.S.Abramson教授的述评。与此同时，NCCN指南还根据该研究结果修订了相关指南。

Abramson教授认为该研究结果充分表明，恩替卡韦能够降低乙肝病毒再活化率，推迟肝炎、化疗等临床终点。因此，建议对于HBsAg阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者在使用利妥昔单抗进行化疗时，考虑恩替卡韦作为标准预防。

然而，使用恩替卡韦进行预防的时间并未确定。本研究及早前的研究报道均有在化疗完成6个月后出现乙肝病毒再活化的个例，提示6个月的预防时间或不足。由已有研究数据，建议化疗后1年内使用恩替卡韦进行预防可能更为合理。与此同时，鉴于药物经济学的考量，这一时间还需综合考虑乙肝病毒的亚型和突变（与拉米夫定耐药相关）进行选择，使患者更多获益。

 目前，淋巴瘤发生率均呈逐年上升趋势。我国亦有特殊性，因我国同时还是“乙肝大国”，淋巴瘤合并乙肝者占淋巴瘤发病人群的15%~30%。林教授说，早前的研究发现，一些亚型如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）合并乙肝甚至高达30%~40%。两种可能致死性疾病同时存在，对患者的病程演变、治疗策略、疗效预后等产生复杂影响。化疗除直接导致肝功能损害外，还因免疫抑制使乙肝病毒激活，加重肝细胞损害；而病毒复制、肝功能损害亦会影响抗肿瘤治疗的继续。这一点在DLBCL治疗中尤为突出，DLBCL标准治疗方案中含有CD-20单抗（利妥昔单抗），直接抑制体液免疫使乙肝病毒复制机会明显增加。

研究结果为HBsAg阳性的DLBCL患者接受R-CHOP方案化疗时预防HBV肝炎发生、抑制HBV再激活提供了有效方案。林教授介绍，不同于中国，国外丙肝的发病率高于乙肝，该研究或也为预防淋巴癌化疗导致丙型肝炎或丙型肝炎病毒的激活提供了较好的研究方向。同时，提示任何可能产生肿瘤伴有乙肝的情况下或都可采用此方案进行预防。

最后，林教授强调，癌症进行化疗时，不仅是乙肝、丙肝病毒，其他传染性病毒（如结合病毒）都有可能被再激活，引起感染。因此，患者作为整体，在治疗肿瘤的同时，更要根据患者的心血管、肾功能、传染性疾病等情况，制定个体化治疗方案。