替考拉宁为糖肽类抗菌药，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌感染，包括肺炎、脓毒血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染及导管相关感染等，并对耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）感染与现有糖苷类其他药物同样有效，组织穿透率改善，而肾毒性显著降低。解放军总医院呼吸科刘又宁教授介绍：“目前临床实际工作中存在替考拉宁起始负荷剂量或维持剂量不足的情况，可能导致其血药浓度达不到有效治疗浓度，从而影响治疗效果。”

为进一步规范和突出替考拉宁在不同人群中的合适剂量方案，近日，来自感染科、呼吸科、肾内科、血液科、重症医学科及微生物学方面的十余位专家齐聚福建，共同讨论起草《替考拉宁临床应用专家共识》。

替考拉宁具有较高血浆蛋白结合率，游离浓度低，确保治疗MRSA早期疗效的替考拉宁最佳剂量为谷浓度＞10 mg/L。有研究显示，在80岁以上败血症患者中，替考拉宁谷浓度＞10 mg/L的患者治愈率＞90%，而谷浓度＜5 mg/L者临床治愈率＜30%。起始负荷剂量能使多数患者达到治疗相关谷浓度，而较高的负荷剂量可以缩短达到平稳谷浓度的时间，避免延误治疗。

解放军总医院药物临床研究中心王睿教授在共识讨论会上分享了国内外关于替考拉宁起始负荷剂量、维持剂量与抗菌疗效的研究。多项研究显示，提高起始负荷剂量或维持剂量，可提高替考拉宁的谷浓度和临床应答率，降低患者死亡率，且不良反应无显著差异。

王睿教授同时比较了目前我国与欧洲替考拉宁说明书规定的用法用量（表1）。她表示：“相较于欧洲，我国既往推荐剂量较小，成人患者第一日为400 mg，此后每日200 mg。”对于多数患者，替考拉宁标准剂量方案（起始负荷剂量6 mg/kg，q12h，iv×3次；维持剂量6 mg/kg，qd，iv）能达到有效血药浓度（谷浓度≥10 mg/L）。普遍认为，替考拉宁谷浓度＞10 mg/L适用于绝大多数严重感染，但对于感染性心内膜炎和骨或假体感染，谷浓度应达到15~20 mg/L。

复旦大学附属华山医院抗生素研究所李光辉教授介绍了英国一项研究显示，1997-2006年，英国应用替考拉宁谷浓度为10~20 mg/L以及20~60 mg/L的人群均占40%左右。“欧洲药品管理局（EMA）已于2013年5月更新了替考拉宁的说明书，同意对于某些类型的感染可以给予更高剂量（12 mg/kg，bid）；若患者接受较高起始剂量（12 mg/kg，bid）治疗，应进行严密监测。”李光辉教授说，“替考拉宁血药谷浓度应维持在10 mg/L以上，有学者建议严重感染者应不低于20 mg/L。”

调整治疗后病情突变

停用伏立康唑3 d后患者体温升高至38.5℃左右，重新加用伏立康唑72 h后患者发热仍无明显改善，遂加大复方新诺明剂量，并加用米诺环素口服治疗。一周后患者体温仍波动于38℃~39℃，并间断出现癫痫发作。

分析病情转变原因及对策

初步病原学诊断是否准确

停用伏立康唑后体温上升，必须排除同时合并曲霉或其他真菌感染可能。进一步经皮肺穿刺活检，病理组织学报告示化脓性感染，见大量炎性渗出物，未见肉芽肿，PAS染色阴性，穿刺活检标本组织学培养及痰培养均示奴卡菌生长，据此可确诊肺奴卡菌病。由于多次痰培养和组织学培养均未见另有真菌生长，且病理组织学检查未见真菌肉芽肿，基本排除真菌感染可能。重新加用伏立康唑后病情未见改善，也不支持真菌感染诊断。

是否存在肺外感染

高热不退伴癫痫发作，应高度警惕突破性感染累及中枢神经系统的可能。再次行颅脑磁共振成像平扫+增强检查。结果显示，双侧大脑半球及小脑半球多发脑脓肿，左侧大脑中动脉起始部局限性扩张，不除外感染性动脉炎（图2）。

癫痫发作是否药物不良反应所致

患者出现癫痫当日，即停用了左氧氟沙星，此后连续观察48 h未再有癫痫发作。但再次加用左氧氟沙星当晚，患者又出现癫痫发作。

由此认为，癫痫很可能是在中枢神经系统感染病变的基础上由左氧氟沙星诱发。因此，此后的治疗中不宜再选择喹诺酮类药物。

针对奴卡菌感染治疗是否充分 

药物相互作用对药效的影响  伏立康唑、磺胺甲基异恶唑均可经CYP450同工酶CYP2C9代谢，同时对CYP2C9具有竞争性抑制效应，停用伏立康唑后，磺胺甲基异恶唑经CYP2C9途径代谢失活增强，从而产生磺胺甲基异恶唑剂量相对减少的效应。基于上述考虑，将复方新诺明的剂量由0.96 g，q8h，PO增至0.96 g，q6h，PO。

联用药物品种是否恰当  综合肺CT和颅脑磁共振成像检查结果，该患者为合并脑脓肿、肺脓肿的播散性奴卡菌病。对于累及中枢神经系统的播散性奴卡菌病，接受足量磺胺单药治疗的患者病死率仍超过50%，因此必须采用多药联合治疗方案。

最近文献报道，环丙沙星、克拉霉素对奴卡菌的不敏感率高于70%；阿莫西林克拉维酸和米诺环素高于50%；而碳青霉烯抗生素、头孢曲松、复方新诺明均高于40%；仅阿米卡星和利奈唑胺对奴卡菌保持了100%的敏感率。

患者左肾已切除，残余右肾患有肾病综合征，不宜选择氨基糖苷类等有肾毒性药物。患者近期有癫痫发作，不宜选择喹诺酮类等有诱发癫痫风险的药物。联合用药应避免药物毒性与磺胺叠加，或影响磺胺的体内代谢，据此可排除利福霉素类药物。联用药物品种应具有较好的血脑屏障通透性和较高的肺组织浓度。

综上，将原抗奴卡菌感染治疗方案调整为：复方新诺明0.96 g，q6h，PO+利奈唑胺0.6 g，q12h，VD+米诺环素0.1 g，q12h，PO。

病情转归、序贯治疗及最终结局

采用上述方案治疗3 d后，患者体温降至正常范围，未再发生癫痫；2周后复查肺部CT提示肺部病灶较前明显吸收，但治疗18 d后患者血小板降至45×109/L。鉴于患者病情已相对稳定，在维持复方新诺明和米诺环素治疗不变的情况下，选择头孢曲松2.0 g，q12h，VD替换利奈唑胺，此后患者病情未再出现反复。

后续治疗中交替采用“复方新诺明+利奈唑胺+米诺环素”与“复方新诺明+头孢曲松+米诺环素”两种治疗方案，以3周为1个周期，轮换使用，持续治疗共18个月。至2013年5月，患者颅内病变完全消失，胸部CT示仅残余胸膜粘连及少许肺内索条影。