HBV感染的DLBCL具独特基因突变靶点
由瑞典卡罗林斯卡医学院潘嫱教授、天津医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科等多家国内外研究机构组成的研究团队历时3年的合作,日前在Blood上共同发表相关文章。作为研究者之一的张会来教授介绍,该文章诠释了合并乙型肝炎病毒(HBV)感染的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)这一特殊亚组患者特有的分子学特征,并证明了HBV感染与恶性B细胞淋巴瘤发生有着直接的联系。(Blood. 3月15日在线版)
目前全球约有
2.57亿人感染HBV
HBV 是一种DNA病毒,属于嗜肝DNA病毒科,基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。HBV感染主要在亚洲、非洲和南美洲的一些地区流行。2017 年WHO“病毒性肝炎报告”指出,目前全球约有2.57亿人感染HBV。
2016年发表在《Sci Rep》的文章指出中国是HBV感染的高发区。根据流行病学调查,1992年中国人口乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为9.8%;推行儿童接种乙肝疫苗后,2006年HBsAg阳性率降至7.2%。
HBV的致病机理尚未完全明确很可能是通过机体对病毒的免疫反应而引起病变和症状,如特异性抗体、免疫复合物的损伤作用、细胞介导的免疫反应和自身免疫反应等。而其他病毒则主要通过病毒在靶细胞内增殖而直接损害靶细胞。
DLBCL 与特定的
病毒感染有关
DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤亚型,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30% ~40%。其标准的一线治疗方案应当是利妥昔单抗(Rituximab,R)+CHOP方案,并且可通过增加方案的剂量密度,缩短疗程,获得更好的疗效。
最新的2016版WHO分类新增伴IRF4异常的大B细胞淋巴瘤、伴或不伴MYC和BCL2或BCL6重排的高侵袭性B细胞淋巴瘤(HGBL)和Epstein-Barr病毒(EBV)阳性DLBCL。这些新的修订突出显示了特定的染色体改变或病毒感染与不同的病理类型和临床特征密切相关。
亟待基因组学研究提供新治疗策略
DLBCL是我国最常见的NHL亚型,化疗疗效差。目前已经应用二代测序技术对DLBCL进行基因组学研究,其中包括最近发表在《Cell》杂志上的含有1001例患者的文章。
这些研究揭示了反复发生的体细胞突变或结构变异,可以影响肿瘤细胞多个信号通路,包括细胞凋亡、B细胞受体(BCR)和核转录因子κ B(NF-κB)信号、表观遗传修饰、免疫逃逸和细胞迁移等。然而这些研究报道的突变谱均有所不同,突变基因重叠仍然有限。这可能与DLBCL的高遗传异质性相关。值得注意的是,基因突变谱与种族有一定的相关性,某些肿瘤驱动基因突变(如CD70,CXCR4、DTX1、LYN和TMSB4X)在中国DLBCL患者中多常见,而GNA13和EZH2突变似乎更常发生在西方患者中。
既往研究发现合并HBV感染的DLBCL患者具有临床分期较晚、预后差等特点,但是并未进行基因组学方面的深入研究。
应用全外显子测序和全基因组测序的二代测序方法以对96例肿瘤和外周血标本配对的患者组织进行分析,并进一步对179例患者进行靶向测序。结果表明,HBsAg+ DLBCL患者基因突变率明显增高,并且具有独特的基因突变图谱及表达图谱。同时发现了KLF2、 ZFP36L1、 OSBPL10、VMP1、TP73、 MSL2 以及MEOX2 等7个新的潜在的驱动基因。为此类患者的精准治疗提供了新的治疗策略。
在DLBCL患者中HBV相关的基因变化主要影响以下几种通路,包括:p53信号通路,FOXO信号通路和免疫逃避等。值得注意的是,这是第一个报告抑癌基因TP63和TP73在淋巴瘤患者的高突变频率,尤其是感染了HBV患者,强烈提示这两种抑癌基因在淋巴瘤中的独特作用。在HBsAg+ DLBCL患者中, FOXO信号通路(BCL6、CXCR4、KLF2和SGK1)的基因突变可能促进肿瘤细胞的生长和存活。HBsAg+ DLBCL患者的BCL6基因突变具有异常高频率,因此针对BCL6的靶向治疗可能有助于抑制肿瘤的生长。
结合流行病学和临床证据,基因组数据提示HBV感染与DLBCL有相关性。此前的一项研究表明,慢性抗原刺激是HBV致癌作用的可能机制。在我们的研究中,HBsAg+患者的临床特征与前面描述的非常相似,此类患者易发生脾累及。
然而, HBsAg+ DLBCL患者的CDR3区域与应用HBsAg抗体人群的CDR3区域无同源性。临床观察进一步证实,HBsAg+ DLBCL患者对单纯抗病毒治疗没有疗效。这表明,与传统的抗原驱动型HCV相关的淋巴瘤的发病模式不同,慢性抗原刺激模型并不是HBsAg+ DLBCL患者的主要发病机制。
另一种机制可能是,像EBV驱动的淋巴瘤那样,HBV直接感染B细胞导致致癌基因突变,发生肿瘤。HBV是一种嗜肝病毒,但也能感染淋巴细胞。淋巴系统已经被证明是HBV的重要蓄水池。已经发现HBV DNA整合到淋巴细胞的染色体DNA中。机制可能是HBV DNA可与B细胞基因组整合,直接激活致癌基因或抑制抑癌基因。我们发现HBsAg+ DLBCL患者表达HBV病毒蛋白,特别是HBx,可以直接参与p53和NF-κB信号的调节。这可能是HBV在淋巴瘤中的致癌作用的潜在机制。
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