依病原和病程分期分层用药
患者出现发热、头痛、呕吐,同时有脑膜刺激症:颈强、克氏征(+),布氏征(+)时,提示中枢神经系统(CNS)感染。CNS感染包括脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎。脑膜炎多局限在软脑膜,脑炎表现为脑实质受损。症状和体征上,脑炎有严重意识障碍,反复出现惊厥、抽搐,而脑膜炎很少出现。此外,脑炎可伴有偏瘫或肢体瘫痪,以及病理反射。临床单纯脑炎或单纯脑膜炎的病例相对少见,两者往往合并出现。
CNS感染可由多种病原引起,常见为病毒、细菌、真菌、原虫及螺旋体等,可根据起病缓急、病史及临床症状判断。
病毒引起的CNS感染起病急,其中脑炎患者脑实质损害出现早。细菌为病原者起病急,可表现为中耳炎、乳突炎、鼻窦炎,患者或有外伤手术史,临床表现为发热伴畏寒、寒战,外周血白细胞显著升高。结核杆菌引起者起病慢,有结核病史或结核病接触史,脑实质损害出现晚,4~8周出现,常伴颅神经损害,易出现脑积水、脑梗死。隐球菌引起者起病隐匿、进展缓慢,免疫功能低下;多因常接触鸽粪,约2/3首先表现上呼吸道感染症状,渐头痛,两侧颞部开始,延至前额、枕部,眼部症状多见,其他颅神经也常受损。
根据以上症状配合脑脊液常规、生化学(表1)及病原学检查可拟诊出相应病原。
【病毒感染】 关键在于判断具体种类
能引起CNS感染的病毒有很多种,常见有流行性乙型脑炎病毒、肠道病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒、新型肠道病毒EV71)、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腺病毒 、流行性腮腺炎病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 、森林脑炎病毒等。临床根据流行病学及临床特点判断何种病毒感染,但能确诊者不到30%。
肠道病毒 常见于学龄前儿童。经粪-口传播,少数经呼吸道传播。夏秋季高发,发病前l~3周常有咽痛和腹泻,主要表现为脑实质损害。
流行性腮腺炎病毒 多见于5~9岁儿童,且男性多于女(3:1)。经呼吸道传播,冬、春季高发,脑膜脑炎症状可在腮腺肿大前6 d或肿大后2周内出现,多在肿大后1周内出现。
乙型脑炎病毒 10岁以下,尤其2~6岁儿童高发。蚊虫叮咬传播,7~9月高发。有脑实质损害表现,瘫痪呈强直性,重者可发生呼吸衰竭及脑疝。
1型和2型单纯疱疹病毒 无季节性,90%由1型引起,约2/3发生于40岁以上成人;2型主要发生在新生儿。1型多经呼吸道传播,超过2/3成人由病毒潜伏再活化引起;2型为分娩时经产道感染胎儿。约1/4患者有口唇疱疹史、病情重、常有精神行为异常,表现为急性坏死性脑炎,脑脊液多见红细胞,死亡率高。
水痘-带状疱疹病毒 带状疱疹脑炎多见于中老年人,水痘脑炎常见15岁以下儿童。带状疱疹脑炎由病毒潜伏再活化引起,无季节性。脑炎多数在疱疹后数天或数周,可在发病之前,也可无任何疱疹病史。病变程度相对较轻,预后较好。单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒可用阿昔洛韦抗病毒治疗。
森林脑炎病毒 森林作业人员高发,经蜱叮咬传播,好发于春夏季。皮肤有被昆虫螫伤痕迹,瘫痪以颈部、肩胛肌和上肢肌肉为主,呈弛缓型,可出现特有的头部下垂症状。脱水降颅压、根据病原对症治疗是主要治疗手段。
【真菌感染】 隐球菌脑膜炎需分三期抗真菌治疗
隐球菌脑膜炎,需根据患者并发症情况进行对症治疗及抗真菌治疗。抗真菌治疗主要依据为2010年美国隐球菌感染治疗指南。
非人类免疫缺陷病毒感染或器官移植 诱导期:(1)无神经系统并发症且治疗2 周脑脊液酵母菌培养阴性,静脉注射两性霉素B 0.7~1 mg·kg-1·d-1,并分为4次口服氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1,疗程为4周。后2周可用脂质体两性霉素B 3~ 4 mg·kg-1·d-1代替两性霉素B,减轻不良反应。(2)有神经系统并发症者方案同上,疗程为 6周,后4周用脂质体两性霉素B替代两性霉素B。诱导期未使用氟胞嘧啶或中断者,需延长诱导治疗至少2 周。巩固期:口服氟康唑 400 mg/d,疗程8周。维持期:口服氟康唑 200 mg/d,6~12 个月。
人类免疫缺陷病毒感染 诱导期: 静脉注射两性霉素B 0.7~1 mg·kg-1·d-1,分4次口服氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1,疗程2周。巩固期:口服氟康唑 400 mg/d ,疗程8周。 维持期:口服氟康唑 200 mg/d,疗程至少1年。
器官移植 诱导期: 静脉注射脂质体复合物5 mg·kg-1·d-1,并分为4次口服氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1,疗程为2周,可用脂质体两性霉素B 3~4 mg·kg-1·d-1代替脂质体复合物;未使用氟胞嘧啶或中断者,诱导治疗至少4~6周。巩固期:口服氟康唑 400~800 mg/d,疗程8周。维持期:口服氟康唑 200~400 mg/d,疗程6~12个月。
【细菌感染】
合理抗菌治疗化脓性脑膜炎
引起CNS感染的常见细菌包括脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌、李斯特菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷白杆菌、其他链球菌、表皮葡萄球菌等,前三种最为常见。临床通常根据流行病学及临床特点判断病原菌。
脑膜炎奈瑟菌感染常见于5岁以下儿童,经呼吸道传播,冬春季高发。患儿常出现皮肤黏膜淤点、淤斑。肺炎链球菌感染者主要为2岁以下儿童及成人,常继发于肺炎、中耳炎;冬春季高发,易致粘连和包裹脓肿,脑膜炎反复发作。流感嗜血杆菌感染高发于3个月至3岁儿童,经呼吸道感染,秋冬季高发,发病前数日常有呼吸道感染。金黄色葡萄球菌感染多因颅脑手术、外伤、腰穿导致,多发于夏季,脑脊液易凝固。李斯特菌感染多发于婴幼儿、老年人、免疫功能低下者,通过牛奶、冰淇淋、生牛羊肉及生菜等经口传播,夏末秋初常见,表现为脑干脑炎(渐进性不对称颅神经麻痹、共济失调、偏瘫、意识障碍)。大肠埃希菌感染多见于新生儿,经产道或脐部感染,脑脊液常有臭味,死亡率高。其他革兰阴性杆菌感染多见于神经外科手术、中耳炎、乳突炎、免疫功能低下者,病死率50%~75%
临床依据2004年美国细菌性脑膜炎指南,以及感染病原菌种类、患者年龄、有无头颅创伤经验性选择抗生素(表2、3)。脑膜炎奈瑟菌及流感嗜血杆菌感染疗程为7 d,肺炎链球菌感染为10~14 d,无乳链球菌感染为14~21 d,需氧革兰阴性杆菌感染为21 d,李斯特菌感染为≥21 d。
善于联合抗结核与激素治疗
结核性脑膜炎患者首先要注意卧床休息,防止渗出沉积颅底、堵塞导水管引起积水。依据2009年英国感染学会结核性脑膜炎治疗指南,抗结核治疗具体方案:强化期2个月,使用异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺;巩固期10个月,使用异烟肼+利福平。
异烟肼的常规用量为300 mg/d,但我国多数患者药物代谢快、所需剂量大,多采用0.6~1.2 g/d或15~25 mg·kg-1·d-1;利福平,体重<50 kg者为450 mg/d,体重≥50 kg者为600 mg/d;吡嗪酰胺,体重<50 kg者为1.5 g/d,体重≥50 kg者为 2 g/d;乙胺丁醇为15 mg/kg。对于耐药性结核,疗程延长至12~24个月,选用二线抗结核药物。
此外,常规加用激素治疗已达成共识:口服泼尼松龙40~60 mg/d或肌注地塞米松10 mg/d,逐渐减量,疗程1~3个月。
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