尽管儿童和青少年经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治愈率很高，但复发难治性疾病的管理仍是一个具有挑战性的临床问题。2020年欧洲儿童霍奇金淋巴瘤工作组发布首次复发难治性cHL的分层模式和治疗建议指南。《医师报》特邀中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委、中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任张翼鷟教授团队对指南进行解读。指南包括诊断程序、预后模型和危险分层、基于不同危险度分层的治疗策略等，不仅为临床医生提供标准化的诊断和治疗指导，也为今后临床试验的开展奠定基础。

★高剂量化疗使用时机  

需使用基于危险度分层和治疗反应的评估来制定挽救治疗策略。一些患者经过非高剂量化疗（HDCT）治疗也可以被挽救，HDCT更适用于原发进展性疾病和多次复发的患者。

★复发诊断程序  

在挽救治疗前应对复发患者进行疾病评估，包括组织活检和重新分期。重新分期建议通过更敏感的FDG-PET扫描来完成,并强调移植前功能成像的重要性。

★危险度分层  

指南依据复发时三因素划分低危组和标危组，以确定个体化的挽救治疗方案,包括（1）复发时间;（2）复发时的分期;（3）初治治疗方案；治疗反应不佳者归入高危组。

★PET-CT评估 

新指南强调使用PET-CT对R/R cHL患者进行治疗反应评判和推荐挽救治疗方案。

常规标准剂量挽救化疗方案总有效率可达70%以上

一线挽救方案仍采用传统的化疗药物，目前尚无标准方案。

研究显示IGEV方案（异环磷铵、吉西他滨、长春瑞滨和强的松龙）有效率高，总有效率（ORR）为（81.3%），该方案在过去5年中广泛使用，并具有高效低毒的干细胞动员潜力。备选方案包括ESHAP、IEP-ABVD（异环磷酰胺、依托泊苷、泼尼松龙、阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪）、ICE等，这些方案的总有效率（ORR）均在70%以上。

靶向药物联合效果较好 免疫疗法仍在探索

靶向药物常用于二线或二线之后的挽救治疗。维布妥昔单抗（BV）单药治疗儿童R/R HL的ORR和CR分别为47%和33%，毒性可耐受。不建议BV单药，BV联合苯达莫司汀（BV-B）方案的CR和ORR分别为74%和94%，联合ESHAP、DHAP、ICE或IGEV等化疗也有良好效果。

研究显示HRS细胞过表达PD-L1，可抑制T细胞活化，对SDCT挽救方案和BV耐药的高危患者可考虑免疫治疗。PD-1抑制剂治疗仍然是儿童和青少年R/R cHL的一种实验性治疗方案，单药Nivolumab治疗R/R cHL患者的缓解率低（CR为17%），初步数据显示BV联合Nivolumab使64%的R/R cHL患者获得完全代谢缓解（CMR）。

指南不建议单纯放疗（RT）作为挽救治疗，但建议常规剂量化疗挽救后PET2 CMR的低危组患者、有选择的标危患者、高剂量化疗和自体干细胞移植后的高危组患者接受放疗。

自体干细胞移植（ASCT）的预处理方案

指南建议：1.预处理方案推荐BEAM（或LEAM）;2.不建议使用含放疗的预处理。BEAM是一种最常用的疗效和毒性都可接受的预处理方案。

由于卡莫司汀具有急性和晚期毒性，因此进行了很多Ⅱ期随机对照临床试验，以研究是否其他药物可替代卡莫司汀 。目前为止，还无明确的证据表明其他方案优于BEAM。

含苯达莫司汀的预处理方案生存率相当，但非血液学毒性更大。异基因造血干细胞移植从来不是儿童和青少年R/R HL患者的标准选择,仅限于HDCT/ASCT后复发的患者,且需充分考虑毒性。

化疗后的巩固治疗

对于高危患者和有选择的标危患者，指南建议BV维持治疗或RT作为HDCT/ASCT后的巩固治疗。有明确证据表明，这两种治疗方法可显著提高ASCT后患者的生存期。

一项针对ASCT后RR cHL患者的2期研究表明，Pembrolizumab可将ASCT后18个月的无进展生存（PFS）从60%提高到80%。

另一项2期试验也表明，Nivolumab对经自体干细胞移植和BV治疗后进展的经典型霍奇金淋巴瘤患者具有较好的反应率和安全性。因此，需要进一步的随机对照试验来验证免疫治疗在HDCT/ASCT后巩固治疗中的作用。

专家点评

指南在分析大量R/R cHL治疗方案的数据基础上，提出了较好地管理儿童和青少年R/R cHL患者的治疗建议。然而，一些关键的建议是基于非随机试验或文献综述。

例如，没有随机试验数据比较儿童患者SDCT和HDCT。此外，也有研究提者出了不同的分层模型，将B症状和复发时的结外病变作为危险因素。因此，需要进一步的研究来证明危险度分层因素的合理性。在未来几年，需开展更多的合作致力于大型前瞻性临床试验，寻找儿童和青少年R/R疾病的驱动因素和更有效低毒的治疗方案来改善患者的生存和生活质量。