5月5~8日，2017年欧洲肺癌大会（ELCC）在瑞士召开,来自欧洲及全球2000余名肺癌及胸部肿瘤领域的学者共聚一堂，交流肺癌及胸部肿瘤领域最新学术进展和理念。大会制定了多学科合作计划，旨在推动科学进步、加强继续教育、改善全球肺癌临床实践。会上有哪些研究值得关注，本报呈现部分精彩内容，以飨读者。

SCLC同步化放疗时使用G-CSF有了初步证据

英国研究者Fabio Gomes报告的Ⅲ期研究CONVERT研究亚分析显示，在小细胞肺癌（SCLC）的同步化放疗过程中，使用促白细胞药物（升白药）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是安全的。

Gomes介绍，局限期SCLC的最优治疗方案为同步化放疗，但该强化治疗的疗效受毒性作用的限制较大，主要是血液学不良反应、食管和肺部的不良反应。因此，并非每1例患者都可选用该治疗。G-CSF有促进中性粒细胞生长和分化的作用，常被用于支持治疗，以期改善生存。但在同步化放疗中，是否联合G-CSF仍存在争议。

一项1989-1991年开展的随机研究入组215例患者。结果显示，同步化放疗时添加GM-CSF显著增加了严重血小板减少症、贫血、肺部并发症和毒性相关死亡事件的发生率。基于此，目前的美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐就反对常规应用GM-CSF。

不过，1995年之后，相继有两项大的改变：一是有研究证实GM-CSF不只对红系有作用，因此目前不被常规使用了，常用针对粒系特异性更强的G-CSF；二是现代放疗技术取得了巨大进步，治疗越来越精准，可进一步降低毒性作用的发生风险。

CONVERT研究入组547例局限期SCLC患者，给予同步化放疗，放疗方案为随机给予每日1次或每日2次，最终得出了两组患者的总生存期间没有显著差异的结论。

该研究中，44%的患者在相同的治疗点使用了G-CSF。后续亚分析显示，在治疗期间，接受G-CSF治疗患者发生严重血小板减少症或严重贫血几乎增加了1倍，分别约为30%和20%，但这些数据低于既往报道。后续的输血和输注血小板等支持治疗的应用率也显著增加，但未见肺部合并的发生率和生存情况受此影响。

Gomes认为，亚组分析证实了胸部放疗使用G-CSF是安全的，有助患者按计划接受全疗程的同步化放疗，可能获得最佳的生存益处。该亚组分析结果增强了医生使用G-CSF的信心。他们将在年内发布完整的分析结果，期望有助目前指南的修订。

研究者表示，肿瘤医生确实需要使用G-CSF来改变粒细胞减少症的发生、增加化疗的应用及患者对治疗的依从性，但需要及时权衡获益与风险间的关系。根据该亚分析得出的结果，使用G-CSF进行发热性粒细胞减少症的一级预防和二级预防虽获证，但应警惕患者发生血小板减少症风险增高。

ROS1基因重排检测方法研究

加拿大玛格丽特公主癌症中心Tsao报告的研究提示，用于检测ROS1重排肺癌的新型免疫组化（IHC）检测方法有高敏感性和特异性，可用于临床实践。

ROS1基因重排所致的ROS1融合酪氨酸激酶是一个新靶向癌症驱动基因，可在1%~2%的肺腺癌患者中检出。克唑替尼近期已获美国FDA批准用于治疗携带ROS1重排的肺癌患者。

荧光原位杂交（FISH）为检出ROS1重排的金标准。免疫组化（IHC）被视为确定ROS1重排肺癌的筛查方法，但近期发表报告提示ROS1 IHC敏感性较高但特异性中等，导致较高比例的患者需要由FISH方法予以确认。

研究者在14家病理实验室中，评估了利用D4D6抗体检测ROS1基因重排的IHC方法的敏感性和特异性。9例经确认ROS1 FISH阳性（+）和15例ROS1 FISH阴性（-）肿瘤样本纳入验证过程。

结果显示，在完成FISH检测的10家实验室中，检测失败率为4.6%。实验室检出FISH阳性病例的总体敏感性为88.9%，错误分类率为3.5%。以80为H-评分阈值时，检出FISH阳性样本的总体敏感性为97%，特异性为94%，阳性预测值为91%，阴性预测值为98%。8家实验室实现了100%敏感性，仅1家实验室的特异性低于90%。ROS1 IHC阳性肿瘤在所有肿瘤细胞中均显示出均一染色。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗后患者对挽救性化疗的效果最好

瑞士巴塞尔大学附属医院肿瘤内科Sacha Rothschild 报告的一项研究表明，与既往未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，既往接受过PD-1/PD-L1治疗的患者后续挽救性化疗的部分缓解率可能高出了20%。

“该研究的初期发现可能打开一扇序贯性治疗癌症的大门,该结果对NSCLC患者来说是至关重要的。”Rothschild表示。

研究者表示，免疫检查点抑制剂是目前NSCLC患者化疗后二线治疗的标准治疗，同时也被用于PD-L1高表达患者的一线治疗。对免疫检查点抑制剂无效或初始缓解后又发生疾病进展的患者，该如何治疗目前尚不清楚。常规化疗在此种情况下的作用也尚无研究。

因此，本研究的结果对那些接受过免疫治疗后又发生疾病进展的、且仍能耐受进一步姑息性治疗的患者而言无疑是福音。

该回顾性研究入组82例Ⅳ期NSCLC患者，包括63例腺癌、18例鳞癌以及1例大细胞癌。

共有67例患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，包括56例接受了Nivolumab的患者、7例接受了Pembrolizumab的患者以及4例接受了Atezolizumab的患者。

其余15例未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者被作为对照组。

所有患者均接受过化疗，试验组中每例患者平均接受了2.37个化疗方案，而对照组中每例患者平均接受了1.93个方案。

挽救性化疗药物包括：多西他赛（62%）、培美曲塞（20%）、紫杉醇（6%）以及其他。

在治疗后第1个月内行CT扫描，以后每隔6周行CT扫描。结果显示，与对照组患者相比，试验组患者对挽救性治疗的部分缓解率更高（27% 与 7%；OR=0.3，P<0.0001）。

试验组中有51%获得疾病稳定（SD），22%发生疾病进展（PD），而对照组中53%患者获得疾病稳定，40%发生疾病进展。

多因素Logistic回归分析表明，年龄、性别、既往接受过化疗方案的个数、肿瘤的病理学类型、患者的吸烟状态、以及不同的挽救性化疗方案对患者获得部分缓解的可能性均无显著相关关系。

Rothschild表示：“基于回归分析结果，我们只能推测，试验组患者相比对照组患者获得更高部分缓解率的原因在于其既往接受过检查点抑制剂的治疗。抑制检查点而使免疫系统激活，可能会使肿瘤细胞对化疗更敏感。或者化疗可帮助肿瘤特异性T细胞进入肿瘤微环境并发挥其功能。”

Rothschild介绍，他们正在研究肺癌患者对这种挽救性化疗产生反应所持续的时间，以及挽救性化疗对患者的毒性作用。未来尚需样本量更大的前瞻性研究。

意大利米兰国家癌症研究所Marina Garassino表示，他对该项研究潜在的影响十分乐观。这是第一项表明在免疫治疗之后化疗的作用可能会更好的研究。所有对患者进行过免疫治疗的医生都有此感觉。的确在一些患者身上看到了出乎意料的结果。

但这是第一项描述了该现象的研究。尽管研究的结果还只是初期的，但其提示医生们免疫治疗可能会改变肺癌的自然病程以及肿瘤的微环境，因此使得其对化疗更加敏感。这可能意味着新的研究领域和新的治疗顺序。

男性比女性更需肺癌筛查，女性每2~3年进行1次CT随访

韩国首尔峨山医学中心Mi-Young Kim等报告，在采用低剂量螺旋CT筛查肺癌时，男性的筛查频率可能要大于女性的。

美国预防服务工作组建议：55~80岁等人群，若吸烟史达30包1年、目前仍在吸烟以及戒烟不足15年，则每年应该接受1次低剂量螺旋CT的肺癌筛查。

“筛查次数越少，则暴露于射线的机会及剂量也越少。然而，既往有关延长筛查间期的研究却得出了不一致的结论。”Kim表示，“这可能为男性和女性肺癌临床及影像学表现的不同所致。”

Kim等的研究探讨了新发肺癌的性别差异，并计算了男性与女性肺癌筛查的最佳间期。研究者回顾性分析了2000年1月至2016年2月间在峨山医学中心行胸部CT扫描的46 766例患者。在研究期间内，共有282例患者发生肺癌。其中，186例患者是由研究开始时第一次CT扫描时就被确诊，因此被出组；另外96例（男性85例，女性11例）则为后续CT扫描所确诊，因此被纳入该研究。

在这96例肺癌患者中，研究者分析了CT扫描间期以及诊断之时肺癌的分期和病理情况，以寻找其中的性别差异。

结果显示，女性患者诊断肺癌的CT检查与该患者上一次行CT扫描的平均间期显著长于男性的，分别为5.6年和3.6年。然而，男性诊断之时肺癌分期更晚的比例更高，82%的女性患者在肺癌确诊时为Ⅰ期，而只有49%的男性肺癌初诊时为Ⅰ期。

病理分析显示，实性结节在男性患者中最常见（72%），而磨玻璃样结节则在女性患者中最常见（45%）。在男性患者中，各种类型肺癌的比例由高到低分别是 ：腺癌（42%）、鳞癌（35%）、小细胞癌（18%）以及其他类型（5%）。而所有的女性均为腺癌。

>>筛查策略或因性别而异

Kim表示，由于磨玻璃结节是女性肺癌中最常见的病理类型，且所有女性患者均为腺癌患者，因此其肺癌生长速度可能较慢。绝大多数女性患者均是非吸烟者（82%），而87%的男性都是吸烟者，因此，女性发生肺癌的风险更低。本研究对所有受试者进行了长达17年的筛查，但由于女性患者数量较少，因此未来还需要更多研究来证实本研究的发现。

Kim总结到，研究表明，每年进行1次CT随访对女性来说太频繁了，改为每2~3年进行1次可能更为妥当。通过减少不必要的CT扫描，就可以降低相应人群暴露于射线的机会，且经济效益也会更高。

西班牙拉蒙-卡哈尔大学医院的Pilar Garrido表示，肺癌当前的筛查仅仅基于年龄及吸烟数量这两个因素。究竟如何筛查才最理想目前尚在研究中。已有一些研究强调了男性与女性肺癌之间的差异，因此需要区别对待。

癌症的发生率预计会越来越高，这就使得有限的医疗资源将会更加紧张。个体化的筛查策略，如根据性别来制定不同的筛查办法，可能会优化结果并合理分配资源。但还是需要评估基于性别的肺癌筛查策略可能带来的益处、弊端以及可行性，并且比较新筛查方法与目前指南推荐之间的优劣。

非吸烟人群的肺癌发生率在男性与女性之间有较大差异，在不同国家之间也有所不同。当制定基于性别的肺癌筛查策略时，均应将这些因素考虑进去。

某些晚期肺癌患者仍可从免疫治疗中获益 

西班牙研究者Angel Artal-Cortes等报告，即便RECIST标准已经确定为疾病进展，某些晚期肺癌患者仍可从免疫治疗中获益。对于根据新的、更特异性的标准确定为疾病尚未进展的患者，该研究为此类患者继续接受免疫治疗铺平了道路。

该研究为Ⅱ期研究POPLAR研究的事后分析。POPLAR研究入组含铂化疗后疾病进展的NSCLC患者，随机给予二线治疗方案Atezolizumab或多西他赛。疗效评估依据RECIST标准和免疫相关的RECIST标准。既往结果显示，Atezolizumab较多西他赛可显著改善生存期。

该项事后分析纳入61例进展后持续使用Atezolizumab的患者，发现82%的此类患者有肿瘤稳定或缩小，中位总生存期为11.8个月，经免疫相关RECIST评估的客观缓解率进一步提高。

意大利国家癌症研究所Marina Garassino认为，该研究显示传统的RECIST标准可能不是评价免疫治疗疗效的最佳标准，免疫相关的RECIST标准可能是较好的评价标准。

二线药物改善症状也较好

澳大利亚St George医院癌症治疗中心Chee Lee等分析了AURA3研究中的患者报告结局（PRO）。结果显示，Osimertinib可改善晚期肺癌患者的癌症相关症状。

“既往开展临床试验的经验提示，虽然新治疗有可能更有效，但通常显示出更多的毒性作用。”Lee表示，“这项新研究显示，Osimertinib不但能够改善患者的无进展生存期，而且患者的耐受性也较好。”

AURA3研究入组419例EGFR突变的、TKI一线治疗后疾病进展的、晚期NSCLC患者，结果显示Osimertinib对比化疗能显著延长PFS（10.1个月 与 4.4个月）。应用EORTC QLQ-LC13量表和EORTC QLQ-C30量表，研究者评估了AURA3研究中的PRO情况。患者在基线时、规律的数据采集间期完成两份量表，直至疾病进展。

研究结果显示，Osimertinib能够减轻多种肺癌症状，主要包括食欲减退、疲乏、呼吸困难和胸痛。此外，Osimertinib还可明显减少咳嗽症状的出现，但未获得统计学差异。与化疗相比，Osimertinib显著改善总的健康状态、躯体功能评分、角色功能评分和社会功能评分，对情绪和认知功能的改善也较明显。

Lee介绍，转移性患者一线治疗后的体能很差，而AURA3研究入组的是一线治疗后进展的患者，所以这些患者的体能更差。针对不可治愈的癌症患者，仅仅延长PFS的意义有限，除了改善PFS外，尽可能地改善症状和生活质量对这些患者而言是很重要的。

瑞士研究者Solange Peters教授表示，AURA3研究提示针对一线靶向治疗后进展的、EGFR T790M突变的NSCLC患者，换用下一代靶向药物要优于化疗。而这项新研究又进一步证明，二线使用Osimertinib在改善至恶化间期及改善症状方面较优。

不过，医生们仍要清楚地认识到，针对存在T790M耐药性突变的患者，Osimertinib的有效率也仅为55%，仍需开展更多的研究，入组目前仅能选择化疗的患者，进一步探索更好的二线治疗方案以及明确各类耐药的发生机制。Osimertinib是否可一线用于所有的EGFR突变患者？尚期待今年FLAURA研究给出的结果。