2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）于6月2~7日在美国芝加哥举行。距离PD-1单抗首次在ASCO会议黑色素瘤专场上暂露头角，已过去5个年头。免疫治疗也从最初的神秘，逐渐被科学家们揭去了面纱。如今，免疫治疗、靶向治疗度过了蜜月期。人们开始思索免疫治疗、靶向治疗的远期疗效，以及如何针对对脑转移等疑难问题的进行解决。新一届的ASCO会议上，对这些问题进行了解答，而沉寂多时的辅助治疗亦再度引起人们的关注。

免疫、靶向药物对脑转移是否有效？

研究一

D+T治疗BRAF V600突变的黑色素瘤脑转移患者的Ⅱ期单臂研究，采用标准D+T标准治疗方案。分4组：A.V600E，未接受过局部治疗的无症状性脑转移患者；B.V600E，接受过局部治疗；C.BRAF V600D/K/R，有无局部治疗均可；D.有症状的患者，BRAF V600D/K/R，有无局部治疗均可。

纳入125例患者（A组76例；B组16例；C组16例；D组17例）。截至2016年11月，中位随访时间9个月，A组颅内缓解率达58%，颅内疾病控制率78%。ERR和客观有效率（ORR）分别为55%、58%，中位无进展生存（PFS）为5.6个月。不良反应同既往其他研究的报道。

结果表明，颅内有效率高；疗效不及无脑转移者持久。

研究二

Nivo+Ipi联合治疗脑转移的疗效和安全性分析是一项来自美国的Ⅱ期研究。脑转移患者接受Nivo（1 mg/kg）+Ipi（3 mg/kg，Q3Wx4），此后Nivo（3 mg/kg，Q2W）维持治疗。对于单转移灶进展的患者可行立体定向放疗（SRT）。主要终点是颅内临床获益率。纳入90例患者，现有75例患者可评价。颅内客观有效率56%，19%的患者获得CR。颅内和颅外的缓解率大致相同。3~4度的治疗相关不良反应发生率48%，8%为神经系统毒性。

结果表明，Nivo+Ipi对无症状性脑转移患者有效，这为脑转移患者提供了新的治疗模式，可能使患者免于或延迟进行全面放疗或立体定向放疗。

研究三

Nivo或Nivo+Ipi治疗脑转移的Ⅱ期临床研究中，66例受试者随机分入A组，Nivo（1 mg/kg）+Ipi（3 mg/kg，Q3Wx4），此后Nivo（3mg/kg，Q2W）和B组，Nivo（3 mg/kg，Q2W）。并另设C组（预后不良的脑转移患者），亦接受单药治疗。允许纳入BRAF抑制剂失败的患者。主要终点是12周颅内缓解率（ICR）。

结果显示，随访14个月，全组患者中位年龄60岁，男性占77%，三组中LDH升高患者占比分别为48%、58%和19%。V600突变率分别为44%、56%和81%。既往接受BRAF抑制剂的比例为24%、24%和75%。A组（联合组）中初治患者ICR为53%，BRAF失败患者仅为16%。三组中治疗相关不良反应发生率分别为8%、40% 和56%。

结果表明，单药和联合治疗在脑转移患者中均有一定作用；BRAF抑制剂失败患者再接受联合治疗疗效降低；有神经系统症状、脑脊膜转移、局部治疗失败的患者Nivo单药疗效欠佳。

对于无症状的初治患者，Nivo联合Ipi颅内有效率可达50%，同样对于BARF突变的脑转移患者，其颅内有效率亦类似。这样的数据显示免疫、靶向药物对于脑转移灶的疗效和颅外病灶的疗效相仿，提示这些新型药物对脑转移灶同样有效。但脑转移的有效率还收到诸多因素影响，包括是否接受过局部治疗，是否伴有神经系统症状和（或）脑脊膜转移，是否联合治疗，既往治疗线数等。这些不良因素越多，患者的预后越差。

免疫、靶向药物的远期疗效如何

研究一

D+T治疗BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期研究中，患者随机分为3组（各54例），分别接受单药D、D+T（1 mg，QD）、D+T（2 mg，QD）的治疗。5年生存数据显示，D+T优于单药D。D+T组患者的4、5年生存率分别为30%和28%，4、5年PFS率均为13%，显示生存率趋于稳定。瘤负荷小的患者OS最佳。在第5年时还有1例患者由PR转为CR。

该研究是迄今为止随访最长的一项研究，显示患者可获得超过5年的总生存期（OS）和无疾病进展（PFS）。

研究二

晚期黑色素瘤患者接受Pembro与Ipi一线治疗的长期随访，836例患者随机分入Pembro（10 mg/kg，Q2W），Pembro（10 mg/kg，Q3W）和Ipi（3 mg/kg，Q3W4）。截至2016年11月3日，中位随访33.9个月，Pembro组和Ipi组总生存（OS）分别为50%和39%，PFS分别为31%和14%。ORR分别为44%和16%。两组患者的中位疗效持续时间均未达到，但两组中各有68%和58%的患者疗效持续时间超过30个月。有104例患者已完成2年的治疗，98%均生存。治疗结束9.7个月，大多数PD-1治疗患者疗效持续，在CR患者中占95%，PR中91占%，SD中83占%。

结果表明，结束试验方案要求的治疗周期后，疗效仍可持续。估计的10个月进展风险为10%，获得CR和获得SD的患者疗效持续并无差别。

以上两项研究分别报道了靶向药物和免疫药物长期随访的生存结果。初步显示，这些新型药物可使部分患者获得长期的生存，且耐受性良好。在接受靶向药物治疗的患者中，如何预测可能获得长期生存的人群将是未来研究的方向。而在免疫治疗的患者中，目前3年的随访结果令人振奋，期待更长的随访时间来确证免疫治疗的优势。

辅助治疗的谜底揭晓

研究一

贝伐珠单抗辅助ⅡB、ⅡC和Ⅲ期黑色素瘤患者的临床研究，纳入ⅢB~Ⅳ（M1b）期的高危患者，随机分入Ipi 3 mg/kg或10 mg/kg和IFN组。主要终点为无复发生存（RFS）和总生存（OS）。共计入组1670例患者，其中Ipi10组511例，HDI组636例，Ipi3组523例。

结果显示，Ipi10组因不良反应中断，发生率达57%，中断用药率53.8%，8例死亡。Ipi两组RFS无差异，3年RFS率分别为54%（Ipi10）和56%（Ipi3）。因随访时间问题，此次大会报告并未给出干扰素的数据。

该研究一直备受关注，因为其将解答Ipi和IFN孰优孰劣以及Ipi最优剂量的问题。然而初步结果表明，Ipi两组RFS并无差别，Ipi 10组的不良反应较为显著。而且由于随访时间尚未达到，此次报告未给出IFN的 RFS，Ipi与IFN孰强孰弱依然是个谜。

研究二

福莫司汀对照观察组辅助治疗葡萄膜恶性黑色素瘤的Ⅲ期临床研究。在高危患者中采用福莫司汀辅助治疗（100 mg/m2，6个周期）3年，对照组为观察。主要终点为MFS。最终纳入244例患者。两组的3年MFS分别为60.3%（试验组）和60.7%（观察组），3年OS 为79.4%，两组间无差异。这是首个基于基因分型的眼的辅助研究，虽然结果为阴性，但显示多中心模式有利于罕见瘤种的临床试验的开展。

眼的黑色素瘤一直是治疗的难点，在辅助治疗方面的临床研究更是凤毛麟角。该研究尝试采用福莫司汀进行辅助治疗，虽未获得阳性结果，但却为这种罕见亚型验证了多中心临床研究的实施可能。眼黑色素瘤的治疗始终是个难题，还需要不断地探索和尝试。