近年来类风湿关节炎的治疗发生了革命性的进步，风湿科医生手里的武器越来越多，从早期的非甾体类抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素到现在的传统改善病情的抗风湿药物（csDMARDs）药物、生物制剂、小分子靶向制剂，使得患者能最大程度获益。尽管各类药物推陈出新，指南也不断迭代，甲氨蝶呤（MTX）依旧是各大指南里RA治疗的一线首选治疗药物和锚定药物。

图1 甲氨蝶呤指南地位历程

甲氨蝶呤是一种叶酸的类似物，具有抗炎、抗增殖、抗肿瘤的作用。口服甲氨蝶呤在经过胃肠道吸收和肝脏的受过代谢后，在细胞质内转化为多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTX-Glu），此状态下的甲氨蝶呤能竞争性的与二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate-Reductase）结合，从而干扰胸腺嘧啶核苷酸（Thymidine nucleotide）和 嘌呤核苷酸（purine nucleotide）的合成，最终导致DNA的合成受到抑制¹。此外，MTX-Glu还能有效抑制5-氨基咪唑-4-羧酸核糖核苷酸（AICAR）转化酶（ATIC）的活性，导致 AICAR 大量堆积，其代谢产物会减少内源性腺苷的分解，提高腺苷水平，下调炎症反应，从而达到长效抗炎的作用²。

图2 甲氨蝶呤药代动力学

此外，在人体的滑膜组织中，MTX可降低早期类风湿关节炎滑膜中 RANKL 和 RANK 的表达³，预防骨侵蚀⁴。基于MTX出色的抗炎效果，可有效降低心力衰竭、复合心血管疾病和心肌梗死的发生风险分别为：60%、28%、22%⁵。

图3 甲氨蝶呤下调滑膜中骨破坏因子的表达并预防骨侵蚀

图4 甲氨蝶呤可降低心血管疾病共病发生风险

在我国RA患者的治疗中，甲氨蝶呤主要以形式给药。然而，这种给药方式可能导致在疗效评估时出现剂量不足或用药时间过短的问题。根据美国的一项处方实践调查分析⁵，有63%的RA患者在转用生物制剂治疗前，所使用的甲氨蝶呤剂量低于美国风湿病学会（ACR）推荐的最低维持剂量15mg/周。此外，有51%的患者在治疗的前6个月便转向生物制剂，而ACR建议在使用甲氨蝶呤至少3个月后再评估疗效。这些数据揭示了在临床实践中甲氨蝶呤使用的潜在问题，表明需要对其治疗策略进行进一步优化和调整。

图5 美国处方实践调查分析数据

此外，还有一个关键因素需要考虑：口服给药方式在甲氨蝶呤剂量达到15mg/周时，其药物暴露量会达到一个平台期，这意味着即使增加剂量，治疗效果也难以进一步提升。相比之下，皮下给药方式的药物暴露量随着剂量的增加而线性增长，并没有暴露上限，同时其生物利用度始终高于口服给药⁶。国外的多个大型临床研究⁷也证实，相较于口服给药，甲氨蝶呤的皮下注射方式在疗效上有更显著的优势。因此，为了提升甲氨蝶呤治疗的“金标准”，关键在于从口服给药转向皮下给药方式。

甲氨蝶呤皮下注射在中国类风湿关节炎（RA）治疗的Ⅲ期研究是一项涉及140名参与者、持续12周的多中心、随机、开放且评价者盲设计的阳性对照临床试验。该试验旨在比较甲氨蝶呤注射液与口服片剂对成人中重度活动性RA患者治疗效果的有效性和安全性。该项研究由曾小峰教授作为首席研究员（Leading PI），北京协和医院作为组长单位，联同全国20家研究中心共同完成，并已成功达成了主要和相关次要观察指标。以下是该研究的四个关键结果：

（1）第4、8、12周DAS28-CRP变化值：皮下注射MTX优于口服MTX；DAS28-CRP变化值在第4周及8周有显著性差异，12周时皮下注射MTX组达到DAS28-CRP临床缓解（≤2.6）比例显著高于口服（27.7% vs 10.60%）；

图8 DAS28-CRP变化值对比和达到DAS28-CRP临床缓解比例对比

（2）第4、8、12周的ACR20应答率：皮下注射MTX组（50.8 %、70.5 %和80%）始终显著高于口服MTX组（20.9 %、43.8 %、62.1 %）。

第4、8、12周皮下注射MTX组ACR50应答率稳定升高（22.2%、42.6%、47.7%），且始终显著高于口服MTX组。说明皮下注射MTX在注射的三个月内持续发挥强效作用，且明显优于口服给药，在疾病治疗初期可以更好更快的控制病情发展。

图9 4周、8周、12周的ACR20、ACR50和ACR70应答率

（1）疼痛VAS评分变化值：第8、12周皮下注射MTX组患者疼痛程度较口服MTX明显减轻（P＜0.05）

（2）HAQ-DI评分：第4、8、12周皮下注射MTX组较口服MTX明显下降（P＜0.01）

这说明皮下注射MTX能以获得更少痛苦的给药方式为患者提供有效治疗，也给进一步提高患者生活质量。

图10 VAS评分变化值和HAQ-DI评分变化值

皮下注射MTX整体不良反应发生率低于口服，实验期间没有发现与皮下给药直接相关的不良事件（如局部疼痛、刺痛、红肿等），也没有发现新的安全性风险。特别是在胃肠道不良反应方面，皮下注射MTX组明显低于口服组（11.6 % vs 19.7%）。

图11 不良反应发生率对比