结直肠癌（CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，多数患者就诊时已达中晚期。晚期转移性结直肠癌（mCRC）预后差，5年生存率低约14%。近年来免疫治疗发展迅猛，PD-1抑制（剂帕博利珠单抗）单药治疗为错配修复基因基因缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）为mCRC患者的诊疗注入了新力量。本次《医师报》邀请到河北大学附属医院肿瘤内科主任医师王志宇教授分析1例结直肠癌双原发病例的诊疗过程，探讨免疫治疗原发耐药问题，以期为临床提供参考。

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郭治贵医师：一例双原发肠癌患者诊疗病例分享

患者女，44岁，既往体健。主因间断腹痛伴黑便1月余于2022.05就诊当地医院。

辅助检查

2022.05肠镜示：升结肠近肝曲可见一环周不规则溃疡性病变，底覆白苔，肠腔狭窄，镜身无法通过；直肠距肛门口约8cm见直径约1.5×0.8cm隆起性病变，中央略凹陷。活检病理示：（升结肠）腺癌，（直肠）腺癌。胸腹盆增强CT示：升结肠壁增厚，考虑结肠癌；直肠肠壁增厚，考虑直肠癌；腹膜、网膜结节，考虑转移。未行基因检测。

初步诊断

结直肠恶性肿瘤，双原发升结肠腺癌，cT4bN2M1中位直肠腺癌，cT2N1M1腹膜转移。

诊疗过程

治疗阶段一（2022.05-2022.07）：一线治疗：贝伐珠单抗+XELOX方案（贝伐珠单抗400mg d0，奥沙利铂200mg d1，卡培他滨1.5g po bid，d1-14）治疗2周期，疗效评价为病变稳定（SD）。

治疗阶段二（2022.07-2022.11）：就诊我院，行肠镜病理示：（升结肠）黏液腺癌伴印戒细胞癌；（直肠）中分化腺癌。直肠病灶基因检测示：KRAS G12D，MSI-H。考虑患者系免疫获益人群，二线治疗：帕博利珠单抗（200mg ivgtt q3w）治疗5周期，疗效评价为直肠病灶SD，结肠病灶疾病进展（PD）。

治疗阶段三（2022.11-2023.02）：患者结肠病灶控制不佳，三线予帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+XELIRI方案（帕博利珠单抗200mg d0，贝伐珠单抗500mg d0，伊立替康280mg d1，卡培他滨1.5g po bid，d1-14）治疗2周期后，复查影像学检查：未见直肠病灶（图1），疗效评价为完全缓解（CR），结肠病灶疗效评价为PD。

图1 患者直肠病灶历次影像学复查结果

治疗阶段四（2023.02-）：结合历次影像学结果考虑结肠病灶持续进展（图2）。肠镜示：距肛缘6.5cm升结肠，可见一环周不规则肿物突出管腔，肠腔狭窄，镜身无法通过；距肛门5cm直肠可见白色瘢痕形成，表面光滑。肠镜病理示：（升结肠）黏液腺癌，部分呈印戒细胞癌；（直肠）纤维组织增生，炎细胞浸润，未见肿瘤细胞。高通量测序（NGS）检测示：RAS野生；MSI-H；TMB 28.9Muts/Mb。四线治疗：帕博利珠单抗+瑞戈非尼+塞来昔布抗肿瘤治疗，目前规律治疗中，暂未评估疗效。

图2 患者结肠病灶历次影像学复查结果

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王志宇教授点评

基于KEYNOTE-177研究，MSI-H患者为免疫获益人群，在一线mCRC治疗中，免疫治疗对比化疗的客观缓解率（ORR）分别为43.8%和33.1%。该患者为双原发结直肠癌，病灶检测均为MSI-H，排除了dMMR中微卫星稳定性（MSS）的可能性，考虑此患者为治疗获益人群。据以往经验，在以免疫治疗为基础的联合治疗后，直肠病灶理应达临床完全缓解（cCR），然而该患者的结肠病灶却持续进展，考虑为免疫原发耐药，需进一步探索原发耐药的原因。

第一、RAS野生型与肿瘤部位不考虑为原发耐药的因素

相关研究表明，RAS野生型更容易在免疫治疗中获益。该患者病理检测为RAS野生型，完全符合KEYNOTE-177研究中免疫获益指征，但却发生免疫原发耐药，因此推断除RAS状态外，存在另外一个因素影响了患者结肠病灶的预后。由于左、右半肠癌在起源、生物学行为及预后上均有显著不同，而KEYNOTE-177研究结果同样显示左、右半肠癌在免疫治疗中均获益，且无统计学差异（P=0.97），由此考虑导致患者结肠病灶原发耐药的因素并不是肿瘤部位。

第二、肿瘤细胞周围黏液池的存在是不同预后的根本原因

黏液腺癌是结直肠癌中一类少见的病理类型，相较于非黏液腺癌，黏液腺癌更易出现MSI-H（33.3% vs 10.6%），且腹膜转移发生率更高（31.8% vs 5.8%）。而肿瘤周围黏液池则是黏液腺癌特征性的存在，相当于一种天然的物理屏障，阻挡了效应T细胞或抗肿瘤药物的浸润。结合相关文献，本团队分析在同样治疗方式及强度下，患者双原发肿瘤出现不同预后的根本原因即是肿瘤细胞周围黏液池的存在为肿瘤细胞提供了天然的护城河，阻挡了效应T细胞的浸润，进而抑制了免疫治疗的疗效。

第三、 COX-2抑制剂辅助治疗免疫原发耐药的作用不容小觑

实际上，含有黏液腺癌成分的MSI-H mCRC可考虑为低免疫表达型，其生物学行为及预后与免疫沙漠型类似，目前针对免疫沙漠型mCRC的治疗方案主要以免疫联合抗血管为主，将其从冷肿瘤转变为热肿瘤，进而提高治疗效果。既往研究表明CRC可高度表达COX-2，可促进结直肠癌增值、抑制凋亡作用。一项针对MSI-H/dMMR的局部晚期CRC的单中心、随机、II期临床研究结果提示特瑞普利单抗联合塞来昔布对比特瑞普利单抗单药可显著提高病理完全缓解（pCR）水平（88% vs. 65%）。另外，塞来昔布可降低瑞戈非尼带来的不良反应，提高患者对瑞戈非尼的耐受性。因此该患者下一步治疗方案，考虑以免疫联合瑞戈非尼及COX-2抑制剂（塞来昔布）为主。

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王志宇教授总结

对于结直肠黏液腺癌，即便NGS检测结果提示MSI-H，免疫治疗单药力度仍可能不足。此外，建议后续免疫治疗相关临床试验，设计初期可对病理类型进一步分层，明确病理类型对治疗效果的影响。针对结直肠黏液腺癌，及早进行局部处理或为更好的治疗选择。

专家简介

王志宇 教授

河北大学附属医院肿瘤内科病区主任

河北省抗癌协会老年肿瘤专委会副主任委员

河北省预防医学会胃癌防治专业委员会常委

河北省预防医学会胃肠间质瘤专委会常委

中国癌症防治学会食管癌专委会委员

北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专委会委员

中国健康管理协会健康科普委会全国委员

专家简介

郭治贵 教授

主治医师

硕士研究生