引言：2023年9月18日，国家卫健委、科学技术部等六个部门联合发布了《第二批罕见病目录》，共纳入包括神经纤维瘤病（NF）在内的86种罕见疾病。儿童NF是起源于神经鞘膜细胞的一种良性周围神经瘤样增生性病变，为常染色体显性遗传病，是一类罕见肿瘤。《医师报》特邀请浙江大学医学院附属儿童医院肿瘤外科王金湖教授介绍儿童神经纤维瘤的临床表现及诊治进展，为规范防治提供经验。

追根溯源

深入了解NF的分类和临床表现

NF是一类常染色体显性遗传病，可累及神经、骨骼等系统，分为1型神经纤维瘤病（NF1）和2型神经纤维瘤病（NF2），其中NF1常见，约占NF总患者数的96%，报道的发病率约为1/3000，但各国发病率不尽相同[1]；NF2是由NF2基因突变引起的，约占NF总患者数的3%-4%。NF1和NF2基因突变的变异类型包括错义、缺失、重复、移码、染色体异常等，新发突变率高，且缺乏突变热点。

NF1主要是起源于周围神经神经鞘的良性肿瘤，可分为皮肤型、结节型和丛状型神经纤维瘤三类。其中丛状神经纤维瘤最为多见，约占NF1总数的30%-50%[2]，表现为沿多个神经干和（或）分支形成大的肿瘤团块；神经纤维瘤可存在于任何神经纤维走行处，常累及周围组织，产生疼痛等临床表现，随着年龄的增长，存在一定恶变风险。

NF1多以牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、腋窝及腹股沟雀斑、Lisch结节、骨骼损害、神经及内脏系统肿瘤等为主要临床表现。牛奶咖啡斑通常为首发迹象，典型的牛奶咖啡斑表现为棕褐色圆形、卵圆形或不规则形斑片，边界清楚，直径数毫米至数厘米不等，大小随着儿童身体发育成比例增加，儿童时期颜色较深，成年后可逐渐变浅，常见于躯干、臀部和下肢，面部较少见，且数量随年龄增长逐渐增多（图1）[2]。NF2的主要特征为双侧前庭神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤的形成，通常会导致听力损失和前庭功能障碍。

图1 不同年龄NF患者咖啡斑数量分布

多种治疗手段与时俱进

为患儿家庭保驾护航

NF1强调全程管理和综合治疗。传统认为外科手术是治疗NF1相关肿瘤最常见的方法，实际上手术仅适用于部分患者，比如肿块引起明显症状或者毁容，经过评估明确手术可行并且可以改善症状或者外观提高生活质量的患者，或者怀疑有恶变并且评估手术切除可行的患者等。

手术存在客观的创伤和风险，手术前务必充分评估患者的风险和获益，并且要充分理解神经纤维瘤是一种基因突变导致的系统性疾病，不可能依靠单纯的手术彻底根治。对于神经纤维瘤患者必须要建立一个理念——“全程管理，综合治疗。”每一个患者的具体症状、出现时间、对身体的影响程度等各不相同，所以需要定期评估全程管理，这是合理选择治疗手段的前提。综合治疗则是强调在全程管理的基础上，通过多学科综合诊疗为患者选择最为合理的治疗方案。

近年来，NF1的靶向治疗取得了显著成功，NF1基因位于17号染色体的17q11.2，NF1编码神经纤维蛋白，它是一种Ras-GTPase激活蛋白（Ras-GAP），NF1基因缺陷导致Ras过度激活，随后导致AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK信号通路的过度激活，导致异常的细胞增殖和肿瘤生长（图2）[4]。因此，对于广泛分布或手术难以彻底切除的神经纤维瘤，MEK抑制剂等新型药物显示出控制肿瘤生长和缩小肿瘤体积的潜力，MEK抑制剂适用于有临床症状且无法手术切除的丛状神经纤维瘤，已展现出显著疗效，部分药物已经获得适应证许可。

图2 NF1信号传导通路机制及相关靶向抑制剂

基因治疗点亮希望之光

浙大儿院砥砺前行助患者获益

神经纤维瘤是由于基因突变导致的，无论是手术还是一般的药物治疗，都是控制肿瘤生长、改善生活质量的对症治疗，通常达不到根治疾病的目的。随着临床研究的不断深入，基因治疗为根治该病带来了一线希望。这一技术虽面临着巨大挑战，但临床仍在积极探索，最终成熟且应用于临床尚需时日。

浙江大学医学院附属儿童医院作为国家重点学科单位，总体实力位居全国第一方阵，拥有国家临床医学研究中心和国家儿童区域医疗中心等国家平台，始终以推动儿科诊疗技术、提升促进儿童健康发展为己任，积极发挥引领示范作用。

随着对NF愈发重视，浙江大学医学院附属儿童医院针对NF已成立多学科诊疗专家团队，将患者纳入院内监测体系，帮助医生及时了解病情进展，对治疗方案做出相应调整，并配备专家和专业人士在第一时间为患者进行指导和答疑。

同时，浙大儿院还基于就诊患者队列设计并开展相关基础和临床研究，进一步探索神经纤维瘤恶变的潜在机制和临床特征，为早期识别和预防患者的病情恶化助力。此外，通过与一些患者组织和公益平台的合作，如泡泡家园等，提升患者及家庭对NF的认识和诊治希望，且在新药的临床试验阶段迅速募集足够的患者参与临床试验，提升患者招募效率，增强临床研究的力量。

2022年6月，浙大儿院依托国家儿童健康与疾病临床医学研究中心和国家区域医疗中心，以“让每个癌症患儿都能得到最合理的治疗”为愿景，正式成立“儿童癌症研究中心”，向儿童肿瘤这一医疗卫生事业的关键难题发起挑战。

借助国家中心强大平台，“儿童癌症研究中心”建立了一支国内少有的庞大专业团队，锚定血液肿瘤、实体肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤四大儿童常见肿瘤发起挑战。为了更好的将贴合临床，团队还把实验室建立在科室之上，建立起临床研究和基础研究结合的高效模式。儿童癌症研究中心还由中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员汤永民担任团队名誉主任，浙大儿院副院长俞刚担任团队顾问。

王金湖介绍，未来，团队将重点开展儿童肿瘤新网络建设、儿童肿瘤临床动物模型与疾病机理研究、儿童肿瘤靶向抗肿瘤新药研究、儿童肿瘤早期筛查与诊断技术、儿童肿瘤精准治疗五项研究。搭建临床诊治研究平台、实验检测平台、生物信息平台、基础研究平台、药物研发平台、临床转化平台六大研究平台。

王金湖教授总结：

作为一名临床医生，常需胸怀良善之心，唯有善良的内心和对医学事业的热爱，才能设身处地为患者着想，帮助患者迎接疾病带来的痛苦和挑战，为无数患儿家庭带来希望。NF作为一种罕见疾病，其发病机制和诊疗仍面临诸多挑战，希望未来在同道的共同努力下，早日攻破难关。

王金湖教授简介：

国家儿童健康与疾病临床医学研究中心癌症研究中心 主任

中华医学会小儿外科学分会青年委员会 副主任委员

中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会青年理事会 常务理事

浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 候任主任委员

浙江省医学会小儿外科学分会 副主任委员

浙江省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会 副主任委员

浙江省医师协会小儿外科医师分会 副会长

国家药监局药物审评中心 外聘专家

World Journal of Pediatric Surgery（WJPS）执行编辑

2010.09-2011.12在University of Michigan（密歇根大学）博后，曾至美国波士顿儿童医院、Loma Linda、Children’s National、加拿大Sick Kids、瑞士伯尔尼、德国海德堡、澳大利亚儿童癌症中心等著名医院及大学访问学习

在APSB、Stroke、WJP、JPS等权威期刊发表论文60余篇，获得国家专利8项（共同完成人），主持和参与“十二五”“国自然重点”“浙江省重点研发”项目等科研项目十余项；参编著作3部（人卫版2部）；编译著作2部

参考文献：

[1] Lee J K, Meggen W. Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis.[J].Journal of pediatric genetics,2016,5(2):98-104.

[2] M A G, Eva D ,C B W .Current status of MEK inhibitors in the treatment of plexiform neurofibromas.[J].Child's nervous system : ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery,2020,36(10):1-10.

[3] 郭雅欣.神经纤维瘤病临床特征及基因分析[D].中国医科大学,2021.

[4] 梁嘉莉,蔡妍,李常兴.1型神经纤维瘤病发病机制及治疗进展[J].皮肤科学通报,2024,41(01):70-78.