引言：肺癌是我国乃至世界死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）其中最主要的病理分型[1]。近年来，靶向治疗技术取得革命性突破，以基因为导向的合理化、个性化靶向治疗，成为NSCLC的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）为靶点的药物的发现，在NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。此次《医师报》特别邀请到山西省肿瘤医院田瑞芬教授聚焦EGFR及ALK突变两条通路为我们分享NSCLC的治疗进展和靶向药物的应用及未来展望。

EGFR突变药物研究如火如荼

肺癌精准治疗达到崭新阶段

EGFR是一种多结构域糖蛋白，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族成员之一，通过介导信号通路的激活调节细胞周期，致使细胞发生增殖或凋亡，从而导致肿瘤的发生发展。EGFR突变是NSCLC的常见突变靶点，其在东亚人群中的发生率高达30%～35%，而在高加索人群中为10%～15%。一项关于NSCLCL患者EGFR突变率的Meta分析显示，中国NSCLC患者中EGFR突变率约38.4%（95%CI 35.7%～41.1%），其中女性、不吸烟、腺癌患者更易携带EGFR的突变[2]。

常见的EGFR突变有两种亚型：19外显子缺失（40%～50%）和21外显子L858R替换突变（30%～40%）；其余则为罕见突变，包括20外显子插入突变（5%）和18至21外显子的其他突变（如18外显子G719X、20外显子S768I和21外显子L861Q），有研究显示EGFR基因突变类型为21L858R占46.7％，19DEL占33.3％，21L861Q占4.44％，20ins占6.67％，其余类型占8.89％（图1）[3]。

图1 NSCLC中EGFR基因突变类型及突变率[3]

对于晚期肺腺癌患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是目前临床针对EGFR特异突变应用最为普遍的靶向治疗药物。目前，针对临床上敏感型EGFR突变阳性NSCLC患者应用的EGFR-TKIs类药物主要有三代，其中以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为主的第一代药物，首先被用于治疗确诊为晚期的存在EGFR敏感突变的NSCLC患者；第二代EGFR-TKIs（阿法替尼、达可替尼）的使用标准同第一代，阿法替尼更多用于EGFR罕见突变（除外20ins）；第三代更具有中枢神经系统活性的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等可选择性抑制EGFR致敏感突变和EGFR-T790M突变所致的耐药性进展，与前两代EGFR-TKIs相比，显示出更高的无进展生存期（PFS）。对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，第一代或第二代EGFR-TKIs用药后疾病进展的患者，尤其是发生EGFR-T790M耐药性突变的NSCLC患者，推荐奥希替尼等三代药物为首选用药[4]。

ALK靶向抑制剂研究日益深入

优化临床治疗选择

ALK是一种编码ALK蛋白的癌基因，属于胰岛素受体超家族，位于2p23。ALK基因融合是恶性程度极高的罕见突变，发生率约为5%-7%（图2）[5]。尽管所占比例不高，但中国人口基数较大且肺癌发病率较高，因此每年新发的ALK阳性NSCLC病例数不容小觑。目前，国内外已有研究证明ALK抑制剂对ALK阳性的NSCLC患者具有显著的临床效果。克唑替尼是首个用于治疗含有ALK融合的晚期NSCLC患者的标准一线靶向药物。克唑替尼的疗效显著优于细胞毒性化疗，其PFS为10.9个月，客观缓解率为74%，并且肺癌的相关症状以及患者的生命质量均得到一定程度的改善[6]。继ALK抑制剂克唑替尼之后，第二代（塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克）以及第三代（洛拉替尼）ALK抑制剂靶向药物逐渐应用于临床[7]，打破了一代药物孤军奋战的局面。对ALK相关新的靶向抑制剂的研发和应用将优化临床对于ALK阳性NSCLC患者靶向治疗选择，以期达到更好的治疗效果。2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南更新了对ALK融合阳性的晚期NSCLC的治疗推荐，原本仅在一线治疗中“优先”推荐了阿来替尼，而本次更新中将“阿来替尼”“布格替尼”“洛拉替尼”均作为优先推荐，新增“伊鲁阿克”作为I级推荐[8]。

图2 东亚NSCLC患者的突变情况[5]

二代测序助力EGFR罕见突变基因检出

为临床治疗提供准确指导

随着二代测序（NGS）的出现，EGFR罕见突变的检出率也逐步提高。作为一种高灵敏的技术，NGS可对罕见基因突变进行分子评估，还能从不同患者的样本中检测到多个热点基因，具有更高的诊断准确性，且节省了样本周转时间[9]。目前，常用的NGS检测组合已能同时分析包括EGFR在内的大量与临床相关的热点基因[10]。针对分子标志物检测结果可以为晚期患者选择靶向/免疫治疗方案，如EGFR敏感突变阳性，Ⅰ级推荐EGFR-TKI治疗，Ⅱ级推荐吉非替尼/厄洛替尼+化疗、厄洛替尼+贝伐珠单抗等；ALK融合阳性，Ⅰ级推荐阿来替尼、克唑替尼等靶向治疗药物；ROS1重排阳性Ⅰ级推荐克唑替尼、恩曲替尼；PD-L1表达阳性在无EGFR\、ALK阳性时则根据病理类型选择PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗。对于靶向治疗耐药后的患者，为了更好地指导后续治疗方案的选择，建议进行二次活检并再次进行NGS检测，如无法再次进行组织活检或活检组织样本不足时，可使用液体活检检测作为补充。

田瑞芬教授总结

随着临床研究的不断深入，多种靶向药物的问世为NSCLC患者带来了新的希望，但当前仍存在尚未满足的临床需求，期待未来可深入探索从而发现更多潜在靶点并开发相应药物，同时积极探索多靶点TKI，多种联合治疗模式，改善耐药困局，进一步提高患者获益。当前肿瘤治疗已逐步进入慢病化时代，鼓励患者积极到正规医疗机构就医，同时保持乐观积极的心态，合理膳食、规律作息、参加适当的体育锻炼和有益的社会活动以更好战胜疾病。

田瑞芬教授简介

中国医学科学院肿瘤医院山西医院

中国抗癌协会恶性间皮瘤专委会委员；

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会山西分会秘书；

山西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员；

山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长；

山西省老年学和老年健康学会中西医结合专委会副主委；

山西省老年学和老年健康学会肿瘤中西医结合专委会副主委

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委、转化医学分委会委员；

山西省抗癌协会肺癌专业委员会、老年肿瘤专业委员会、肿瘤心脏病专业委员会、肺癌精准治疗专业委员会常委；

山西省抗癌协会传统医学、肿瘤化疗专业委员会委员。

参考文献：

[1] Changfa Xia, Xuesi Dong, He Li, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants [J] Chin Med J, 2022,135(5) : 584-590.

[2] Zhang YL，Yuan JQ，Wang KF，et al．The prevalence of EGFＲ mutation in patients with non-small cell lung cancer:A systematic review and meta-analysis［J］．Oncotarget，2016，7(48):78985- 78993．

[3] 伍锦凤,何杰. 非小细胞肺癌中EGFR、ALK、ROS1基因突变和PD-L1表达及临床意义[J]. 临床与实验病理学杂志,2022,38(9):1133-1136.

[4] Gelatti A，Drilon A，Santini FC．Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors(TKIs)in epidermal growth factor receptor(EGFＲ)mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)［J］．Lung Cancer，2019，137:113-122．

[5] Yang C Y, Yang J C H, Yang P C. Precision management of advanced non–small cell lung cancer[J]. Annual review of medicine, 2020, 71: 117-136.

[6] Peters S，Camidge DＲ，Shaw AT，et al．Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer［J］． N Engl J Med，2017，377(9):829-838．

[7] Du X，Shao Y，Qin HF，et al．ALK-rearrangement in non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］．Thorac Cancer，2018，9(4):423-430．

[8] 中国临床肿瘤学会.非小细胞肺癌诊疗指南.2024.

[9] Passiglia F, Bironzo P, Bertaglia V, et al. Optimizing the clinical management of EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: a literature review. Transl Lung Cancer Res. 2022 May;11(5):935-949.

[10] Haynes BC, Blidner RA, Cardwell RD, et al. An Integrated Next-Generation Sequencing System for Analyzing DNA Mutations, Gene Fusions, and RNA Expression in Lung Cancer. Transl Oncol. 2019 Jun;12(6):836-845.