特发性肺纤维化（IPF）治疗领域再次迎来重磅消息！2025年6月3日，由中国医学科学院北京协和医院徐作军教授牵头开展的TNIK抑制剂Rentosertib（ISM001-055）IIa期临床试验结果以“A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial”为题在全球顶尖学术期刊《自然·医学》（IF=58.7）发表。

该研究表明，Rentosertib具有可控的安全性和耐受性。接受60 mg每日一次Rentosertib治疗的IPF患者，用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大，FVC均值增加98.4ml，而对照组FVC均值下降20.3ml。研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，研究结果支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。

研究结果

Rentosertib是由英矽智能生成式AI平台Pharma.AI赋能发现和设计的用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的潜在全球首创小分子药物。

GENESIS-IPF IIa期研究（NCT05938920）研究是针对Rentosertib的一项双盲、安慰剂对照临床试验，在中国22个中心共入组71例IPF患者，受试者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg，持续12周的用药观察。

结果显示，Rentosertib达到主要研究终点，即具有可控的安全性和耐受性。从数据来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了令人鼓舞的结果。为期12周的试验中，以FVC这一评价IPF患者肺功能的金标准来看，在接受治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高98.4ml，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降62.3ml（图2）。

图2 主要研究数据

此外，研究团队通过收集患者血清样本并分析蛋白质谱，探究了Rentosertib作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测性生物标志物，结果显示在12周治疗后，血清蛋白水平出现了剂量和时间依赖性的变化，COL1A1等促纤维化蛋白显著降低，抗炎标志物IL-10则有所升高，这进一步支持了Rentosertib的抗纤维化和抗炎作用。

总体来看，在该研究中，Rentosertib达到了主要研究终点，即具有可控的安全性和耐受性。

研究解读

IPF是一种慢性、进行性肺纤维化疾病，以肺功能进行性、不可逆性下降为特征。IPF影响全球约500万人，且患者数量呈明显上升趋势，预后较差，中位生存期仅为3至4年，治疗难度不亚于恶性肿瘤。目前可供患者使用的抗纤维化药物仅能减缓疾病进展但无法停止或逆转疾病进程，且种类稀少，因此迫切需要更有效的治疗方法。

徐作军教授指出，IPF是整个肺纤维化领域里面最难啃的“硬骨头”，已上市获批的药物仅有尼达尼布和毗非尼酮两种，且只可延缓疾病进展，不能终止肺功能下降，更不能逆转，而Rentosertib的IIa期临床试验结果则表明其对IPF显示疗效，且可轻度逆转FVC的下降，同时具有理想的安全性，副作用也相对较少，但样本量较小，期待这些发现在更大规模的队列研究中进一步获得验证。

该研究的创新之处在于Rentosertib。相比传统新药研发采用从发病机制出发，基础研究中查论文找线索，按部就班推进的思路，Rentosertib的研发则用AI对比分析数据，并辅助生成和设计分子，该药在AI驱动下诞生，研发过程综合了各种假说与研究，探索更加广泛，极具开拓性。

徐作军教授表示，考虑到Rentosertib在AI参与下开发成本相对更低，如果其在更大规模临床试验中能复现逆转肺功能下降的趋势，对患者是很大的福音。

英矽智能副总裁、亚太区对外合作负责人王珏博士介绍，英矽智能利用自行研发的AI靶点发现平台PandaOmics，针对患者和健康人群的组学数据进行靶点探索，发现了IPF治疗的全新靶点TNIK。在IPF中，激活TNIK靶点可驱动肺部病理性纤维化，导致肺功能进行性下降。Rentosertib正是通过抑制TNIK信号传导，阻止或逆转纤维化过程。除IPF外，该靶点与衰老、代谢、肿瘤等亦有联系，具有很大的发掘潜力（图3）。

图3 Rentosertib研发时间线

参考文献：Xu Z, Ren F, Wang P, Cao J, Tan C, Ma D, Zhao L, Dai J, Ding Y, Fang H, Li H, Liu H, Luo F, Meng Y, Pan P, Xiang P, Xiao Z, Rao S, Satler C, Liu S, Lv Y, Zhao H, Chen S, Cui H, Korzinkin M, Gennert D, Zhavoronkov A. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2025 Jun 3. doi: 10.1038/s41591-025-03743-2. Epub ahead of print. PMID: 40461817.