黑色素瘤是临床上常见的恶性肿瘤之一，一经确诊应尽快手术切除。早诊断早治疗可提高患者生存率和治愈率。黑色素瘤的手术治疗经多年发展，已日渐成熟，但目前尚存一些关键问题，如手术切缘的范围、孤立转移灶的切除、前哨淋巴结活检及淋巴结清扫适应证及获益人群等。

近期发表在《新英格兰医学杂志》上的文章展示了MSLT-Ⅱ的Ⅲ期研究结果，对前哨淋巴结转移黑色素瘤患者的区域淋巴结外科处理具有重要参考价值。

深入解读三维角度观评MSLT-Ⅱ

MSLT-Ⅱ受试者招募规模大，前期利用不同分层因素进行随机化，整个设计过程较合理。但仍有值得讨论之处。

首先，该试验入组标准采用病理性评估（HE染色或免疫组化方法证实前哨淋巴结转移）与RT-PCR分析两者并联的方法，并RT-PCR的检测能力高于病理性评估。在临床试验中，一般推荐一种常见的诊断或检测方法。该试验虽然在随机化的过程中以检测方法作为分层因素进行亚组分析，但仍然无法排除两种方法并联对最终结果可能造成的偏倚。

其次，该试验入组包括Breslow厚度低、中、厚所有SLNB阳性的人群，而MSLT-Ⅰ的2014年总结分析表明，对于中等厚度（1.2 ~3.5 mm）和厚度＞3.5 mm的患者而言，无论是否存在区域淋巴结转移，相比于单纯的原发灶切除，加做SLNB整体上并未提高疾病生存率。

存在厚度＞3.5 mm淋巴结转移的人群，SLNB阳性立即行CLND较延迟CLND不能提高疾病相关生存率。可能在MSLT-Ⅱ设计之初，研究者尚未得到MSLT-Ⅰ的结论，但是现在回顾MSLT-Ⅰ的结果，如将MSLT-Ⅱ的入组人群改为中等厚度SLNB阳性患者，那么试验成功的可能性将会提高，对临床治疗的指导意义也将会更大。

另外，对于试验中拒绝切除的患者，观察组仅占3.0%；切除组达14.4%，如此高比例的人群并不能忽略，也不能假定为随机化拒绝切除，因此会对试验结果产生影响。如果这14.4%是高风险人群（进行切除的话会明显改善患者生存结局），那么该试验就低估了切除组的效果。目前MSLT-Ⅱ未公开这些拒绝切除受试者的信息，所以尚无法判断其对试验结果的影响，上述只是一种可能性。

最后，在MSLT-Ⅱ研究中从已公开的结果数据看，约3/4的患者不存在非前哨淋巴结转移，这意味着相当一部分患者接受了不必要的手术，减弱了CLND实际的治疗效果。该研究入组的大部分患者肿瘤负荷较小，很难根据前哨淋巴结的肿瘤负荷大小，识别出真正从CLND中获益的人群；而过度治疗带来的并发症，如淋巴水肿、感染、积液一定程度上缓冲了手术获益。同时，MSLT-Ⅱ随访时间较短，尚未出现足够的结局事件进行有效分析，也使研究结果可信度降低。

研究解读MSLT-Ⅱ研究出炉

MSLT-Ⅱ为国际多中心大型临床试验，旨在探索淋巴结清扫（CLND）提高前哨淋巴结转移的黑色素瘤患者生存率。该试验自2004年启动，历经10年完成。是一项干预性、开放性随机对照试验，受试者招募入组采用RT-PCR和病理检查两种筛选方法并联的方式，并设立严格而明确的纳入排除标准。共筛选3531例患者，随机化入组1939例，包括病理检查阳性377例、RT-PCR分子学检测阳性而病理学阴性的前哨淋巴结转移226例、入组时病理检查阳性而直接入组1336例。

该研究将前哨淋巴结转移的皮肤恶性黑色素瘤患者随机分为2组：切除组立即行CLND；观察组在观察过程中出现淋巴结转移后再行CLND。主要终点为黑色素瘤特异性生存率；次要终点：无病生存期、累计非前哨淋巴结转移率。中位随访43个月。

结果显示，切除组和观察组3年黑色素瘤特异生存率分别为［（86 %±1.3 %）和（86 %±1.2 %），（P=0.42）］，差异没有统计学意义；切除组3年无病生存率较观察组稍长，分别为［（68 %±1.7 % ）和（63 %±1.7 %）， （P=0.05）］，差异具有统计学意义。

切除组疾病局部控制率显著高于观察组，［（92 %±1.0 % ）与（77 %±1.5 %）, P<0.001］。切除组共11.5%患者发现非前哨淋巴结转移，（HR=1.78，P=0.005），24.1%患者出现淋巴水肿，而观察组仅6.3%患者出现淋巴水肿。

结果表明术后前哨淋巴结活检（SLNB）阳性患者立即行CLND提高了疾病局部控制率，能够提供良好的预后信息，但并未改善前哨淋巴结转移患者的疾病特异性生存率，并增加了不良事件的发生风险。

SLNB是良好的分期指标

黑色素瘤实体瘤的区域淋巴结处理一直是颇具争议的问题。该研究包括：MSLT-Ⅰ和MSLT-Ⅱ研究。MSLT-Ⅰ于1993年11月启动，2002年3月停止招募，历经十几年的研究证明，SLNB能够提供重要的预后信息，是一个良好的分期指标。针对MSLT-Ⅰ的2006年中期分析及2014年总结分析均显示，对于存在区域淋巴结转移的患者，SLNB阳性进而行CLND较观察过程中出现淋巴结转移后再行延迟性CLND，延长了中等厚度淋巴结转移性黑色素瘤患者的疾病特异生存及DFS，这为中等厚度黑色素瘤行SLNB提供了证据支持。

MSLT-Ⅱ研究表明：前哨淋巴结转移性黑色素瘤患者行早期CLND不能获得生存获益，但对提高分期准确性和疾病局部控制率具有重要价值。

结果尚缺少亚洲地区数据  

MSLT-Ⅱ解答了部分问题，但其结果需要更多试验和数据来验证。对于黑色素瘤，不同地区的人群发病特征和治疗应答规律均存在差异，MSLT-Ⅱ试验虽为国际多中心试验，但其数据主要来源于欧美等地区，缺少亚洲地区国家数据，因此该研究结果推行到中国的适用性仍存疑虑。目前，中国推荐对肿瘤厚度＞1 mm病变行前哨淋巴结活检，并对活检阳性患者行区域淋巴结清扫，以最大限度地降低、去除残余肿瘤的风险。

希望未来有更多临床试验及中国本土的研究来探索CLDN对于疾病特异生存率的临床意义，为黑色素瘤的治疗提供更多证据支持，使更多患者获益。