善于伪装的淋巴瘤
病例分享
主诉 男性,54岁,主因“间断恶心10个月,发现肾积水、腹膜后肿物9个月,腹痛20 d”收入院。
现病史 患者10个月前无明显诱因出现恶心、乏力、纳差。9个月前恶心加重,外院腹部CT示双肾积水。生化示Cr 595 μmol/L。8个月前我院复查腹部CT示双侧输尿管起始段周围及后腹膜纤维增生(9.7 cm×5.0 cm×12.2 cm)。血清IgG4:105 mg/dl。腹腔镜下取腹主动脉旁组织标本病理检查,病理回报:纤维组织中可见弥漫及灶片状淋巴样细胞浸润,IgG(+),IgG4(部分+),IgG4/IgG>10%,考虑IgG4相关病可能性大。予醋酸泼尼松40 mg,qd口服。5个月前超声示腹膜后占位较前减小7.5 cm×4.7 cm。泼尼松减至35 mg,并予环磷酰胺0.4 g,q2w静点治疗(共6次)。2个月前复查超声示腹膜后纤维化较前扩大(11.1 cm×8.9 cm)。病理科复习前次手术标本:免疫组化染色IgG4/IgG比例>10%,但<50%。组织学表现比较符合IgG4相关病。给予甲强龙200 mg×3 d冲击治疗,序贯强的松60 mg,qd,同时给予环磷酰胺600 mg,q2w共4次,同时加用他昔莫芬20 mg,tid治疗。20 d前出现左侧腹痛,活动时明显,当地复查彩超见腹膜后肿物明显增大(13.1 cm×10.3 cm),入院治疗。
既往史 高血压8年,目前使用硝苯地平降压治疗。高脂血症7年。吸烟30年,每日30支,已戒1年。
体格检查 生命体征平稳;Cushing面容,心肺查体(-);腹部膨隆,上腹见浅表静脉曲张,左下腹触及肿块,范围不清,质硬,有压痛,无反跳痛;神经、肌肉查体(-)。
辅助检查 血常规:WBC 9.99×109/L,HGB 116 g/L,PLT 215×109/L;尿、便常规、电解质、血尿淀粉酶正常。生化:乳酸脱氢酶 1458 U/L↑,α-羟丁酸脱氢酶 1209 U/L↑,肌酐 175 μmol/L↑。DIC:PT-INR 2.93↑。24 h尿蛋白定量:0.32 g/d↑。血沉正常;C反应蛋白19.20 mg/L↑; 免疫球蛋白:IgA 0.34 g/L↓,IgG 5.3 g/L↓,IgM 0.27 g/L↓;血清IgG亚类:IgG4 25.3 mg/dl;(参考范围3~201 mg/dl);自身抗体谱、抗ds-DNA、心磷脂抗体、β2糖蛋白I均为阴性。血尿M蛋白均正常。肿瘤标记物:CA19-9 92.98 U/ml↑;癌胚抗原 8.29 ng/ml↑;骨胶素CYFRA21-1 4.91 ng/ml↑;神经元特异性烯醇化酶 54.09 ng/ml↑;前列腺特异性抗原 5.780 ng/ml↑。降钙素原正常。EBV、CMV、细小病毒(-)。 G/GM试验正常。盆腔CT腹膜后肿块,13.1 cm×10.3 cm×19.6 cm,考虑腹膜后纤维化,肿块包绕周围血管及左侧输尿管,伴左侧肾实质萎缩及左肾积水。
诊治经过 多学科联合会诊后考虑该患者腹膜后肿物进行性增大,激素及免疫抑制剂疗效欠佳,血清乳酸脱氢酶进行性增加,需高度警惕淋巴瘤可能性。患者行PET-CT提示全身多发FDG代谢增高占位病变,考虑恶性病变,主要位于腹膜后,累及腹膜、肠系膜、肝包膜及骨骼(图1)。行CT引导下腹膜后组织穿刺活检(图2),病理提示非霍奇金淋巴瘤,WHO:弥漫性大B细胞淋巴瘤,转入血液科进一步治疗。
诊治思考
淋巴瘤与IgG4相关病易互相混淆 需提高警惕
IgG4相关病(IgG4-RD)是近年来认识的一种新的自身免疫病,以血清IgG4细胞水平显著增高(>1350 mg/L), IgG4 阳性淋巴细胞在组织中浸润(IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞50%以上)为主要特点,可累及泪腺、胰腺、腹膜后组织、胆管等几乎全身所有器官或组织,临床表现为米库利奇病、自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化、自身免疫性胆管炎、间质性肺炎、眶周炎性假瘤等。该病在我国认识刚刚起步,国内能够进行血清IgG4检测的医院尚少;因此,易误诊或漏诊,导致患者受累脏器不可逆损伤,如肾功能衰竭等。
而淋巴瘤临床表现多样,可以累及体内各个脏器,若累及眼附属器、腹膜后组织等器官,可以出现类似IgG4相关病的腺体肿大表现,在临床症状上难以区分。在组织病理学方面,某些早期淋巴瘤可以仅表现为淋巴细胞浸润,甚至出现IgG4阳性淋巴细胞浸润,从而误导诊断。
随着对疾病认识的不断深入,笔者发现,淋巴瘤误诊为IgG4相关病的报道并不少见,但这些报道都是以个案形式的发表的,目前缺乏大样本的文献报道。笔者对近5年发表的相关文章进行总结(表1)。共有11例报道,可以发现,该组患者以中老年男性最为常见,最常见受累部位是眼附属器及泪腺等器官,易被误诊为米库利奇病等IgG4相关病。而最终确诊的淋巴瘤均是非霍奇金淋巴瘤(NHL),且多为B细胞淋巴瘤,仅1例T细胞淋巴瘤的报道。值得注意的是,这些病例都至少经历了两次病理活检才最终确诊。
事实上,除了淋巴瘤易被误诊为IgG4相关病外,二者的角色也可相互颠倒,某些拟诊为淋巴瘤的患者也可能最终确诊为IgG4相关病。Jason等在2013年的《美国临床病理学杂志》(AJCP)发表的一项研究,总结了164例怀疑眼附属器淋巴瘤的患者,对其活检病理进行IgG4相关染色和检查,最终确诊6例IgG4相关病,比例约为3.7%。
IgG4相关病易合并肿瘤
IgG4相关病患者的肿瘤发生率明显高于正常人群。Yamamoto等在2012年发表在《现代风湿病学》杂志(Mod Rheumatol)上的一篇文章,对IgG4相关病合并肿瘤的情况作出调查(表2)。
研究共纳入106例IgG4相关病患者,平均随访3.1年。结果发现,共11例、约占10.4%的患者合并肿瘤,其中有1例非霍奇金淋巴瘤,1例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT),其他均为实体脏器肿瘤。这一肿瘤发生比例明显高于正常人群,提示在IgG4相关病患者中,需高度警惕肿瘤风险。
依靠病理 明确诊断
IgG4相关病及淋巴瘤有时在临床上难以鉴别,此时就凸显了组织病理学检查的重要性了。要确诊IgG4相关病或淋巴瘤还是要依靠病理诊断作为金标准。2012 年5 月,国际病理学界发表了IgG4-RD 病理表现的诊断共识。主要包括以下内容:
☆诊断IgG4-RD 主要依据组织病理学特征,次要标准是组织内的IgC4 阳性细胞计数及IgC4 阳性/IgG 阳性细胞比例。
☆IgG4 组织病理特征包括以下3 个方面:(1)大量淋巴浆细胞浸润;(2)纤维化,特征性的形态为席纹状;(3)闭塞性静脉炎。
☆IgG4 阳性细胞计数的阳性界点:由于诊断时器官的纤维化程度不同(如腹膜后纤维化),故难以选择统一的阳性界点作为标准。IgG4+/IgG+ 细胞比例>40%是IgG4-RD 诊断的必要条件,但不能作为充分条件。若在诊断时能严格把握此病理标准,或将大幅减少误诊的发生。
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