今年美国临床肿瘤学会（ASCO）全体会议上，瑞士南部肿瘤研究所Olivia Pagani代表国际乳腺癌研究组报告了TEXT和SOFT研究的联合分析结果：依西美坦联合OFS治疗是绝经前激素受体阳性期乳腺癌患者治疗的新选择，可显著改善预后。（摘要号LAB1）。

指南推荐他莫昔芬联合卵巢功能抑制方案

乳腺癌为激素依赖性肿瘤，对于生育期女性，雌激素的主要来源为卵巢。因此，降低雌二醇水平、消除瘤细胞赖以生存的激素环境是主要治疗手段之一，在早期乳腺癌治疗中占有重要地位。

北京大学肿瘤医院李惠平教授介绍，绝经前激素受体阳性乳腺癌患者标准的辅助内分泌治疗是他莫昔芬持续治疗5年，部分患者（如高危复发）可考虑延长至10年。2011年美国国立综合癌症网络指南推荐，在辅助内分泌治疗中他莫昔芬可与卵巢功能抑制（OFS）联合应用（2B类证据级别）。但因循证医学证据不足，OFS在绝经前乳腺癌辅助治疗中的作用和使用时间一直存在争议。

国内指南和专家也认为OFS可与他莫昔芬联合应用，卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂（AI）联合应用，但目前尚无充分证据显示AI联合OFS将优于他莫昔芬联合OFS，其主要用于存在他莫昔芬禁忌证的患者；若采用药物性卵巢去势，目前推荐治疗时间为2~3年（中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南2013版）和2~5年（欧洲肿瘤内科学会乳腺癌诊疗指南2013版）。

新方案改善早期乳腺癌

无病生存，但不延长总生存

TEXT和SOFT均为Ⅲ期随机临床研究，共纳入5738例绝经前期激素受体阳性的早期乳腺癌患者，其中TEXT试验2672例，SOFT试验3066例。TEXT试验将术后12周内的患者随机分配到依西美坦联合OFS组或他莫西芬联合OFS组，治疗5年（可同时联合化疗）。SOFT试验将术后12周内（如果不打算化疗）或完成（新）辅助化疗8个月内的患者随机分至依西美坦联合OFS组、他莫西芬联合OFS或他莫西芬单药治疗组，同样治疗5年。研究者用曲普瑞林、卵巢切除术或卵巢放射进行卵巢功能抑制。

意向性人群分析显示，依西美坦联合OFS组患者的复发转移风险更低（HR=0.72），依西美坦联合OFS组患者的5年DFS率为91.1%；他莫西芬联合OFS组患者的5年DFS率为87.3%。无论是否接受化疗或出现淋巴结转移，所有治疗组患者均有临床获益（图1）。

依西美坦联合OFS组患者在无乳腺癌生存期（HR=0.66）及无远处转移生存期（HR=0.78）中优势更显著，但两组OS无显著差异。不良反应相似，主要包括肌肉骨骼疼痛、潮热、抑郁等。

 ASCO主席A. Hudis教授表示，他莫西芬数十年一直是金标准治疗方案，而且患者有明显获益。现在，随着卵巢功能抑制，芳香酶抑制剂成为提供进一步降低复发风险的新选择。

■ 专家连线

新治疗方式尚需大量研究证实

▲ 北京大学肿瘤医院医院乳腺肿瘤内科 李惠平 严颖

从这两项研究中可发现，与他莫西芬联合OFS相比，依西美坦联合OFS辅助治疗可降低绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者的复发风险，但同时，以下六点值得讨论：（1）将两个独立的研究合并分析是否合理；（2）TEXT和SOFT研究中入组年龄＜40岁者不足1/3（27%），那么是否＞40岁者更易从OFS联合AI中获益；本研究应把年龄＜40岁和＞40岁的患者进行分层，如果前者也能从AI联合药物性卵巢功能抑制中获益，可能更有临床指导意义。（3）有淋巴结转移的患者占42%，HER2阳性患者仅为12%，研究中低复发风险的患者更多；（4）无单用他莫昔芬组患者的生存分析；（5）最终研究结果显示，OS无明显差异；（6）本研究应把不同方式的卵巢功能抑制（药物、卵巢切除和卵巢放射）做亚组分析，这样可使临床医生更明确其关注的药物性卵巢功能抑制联合AI治疗方案的疗效。

在目前临床中，OFS常用于复发转移高风险的患者，而这两项研究的亚组分析显示，依西美坦联合OFS方案在淋巴结阴性患者中获益更明显，这与现有临床情况有些不符。因此，可能还需更长时间随访，并等待单药他莫西芬治疗组的结果，再进一步评价OFS联合AI这种治疗方式在绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗中的作用和地位。

内分泌治疗的未解之谜

匹兹堡大学癌症研究所Nancy E. Davidson认为，自2003年以来，临床对这个领域的认知不断深入，临床研究者已将前哨淋巴结活检作为早期乳腺癌局部治疗方法，并对他莫昔芬维持治疗10年价值作出肯定。同时，也意识到内在肿瘤亚型的作用，并在治疗策略中增加了辅助抗HER2疗法和双磷酸盐类药物保护骨骼健康。

早期乳腺癌试验合作组的Meta分析及其他研究均为绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗提供了大量数据，但仍有一部分被Davidson称之为“谜团”，至今为止还无法解答。

研究结果数据的变化可归因于大量数据间的差异。但Davidson提出，假设这些研究中使用的AI和促黄体生成激素释放激素（LHRH）激动剂的活性都不同，治疗药物所含的众多独立分子都有其各自不同的治疗活性。那么，治疗持续的时间和先后顺序将可能起到至关重要的作用，化疗药物的选择和使用时间是关键因素，患者间很小的差异也可产生不同的预后效果。同时，医生还应考虑肥胖的潜在作用。此外，研究规模和数据统计方式也是考量每项研究结果准确的因素。诸多因素均会导致数据的变化，甚至内分泌治疗的决策。

但Davidson同意研究者Pagani的结论，OFS联合AI是有证据基础的治疗选择，但她对年轻患者长期应用这一治疗方案的效果及花费表示担忧，临床医生需考虑AI和LHRH激动剂的成本。Davidson相信，TEXT和SOFT试验仍需要更长期的随访观察，而时间或许能给出研究和治疗中许多难题的答案。