“肝癌切除术后转移复发是患者死亡的首要原因之一，但术后治疗方式缺乏高级别循证医学证据。究其原因，一是肝癌复发种类不同，而治疗未形成规范化模式；二是肝癌独特的生物学特性，致使人体免疫状态发生根本性变化，在用药方面需慎重选择安全可靠的药物。”上海交通大学医学院附属新华医院刘颖斌教授介绍了目前肝癌术后治疗现状。

在肝癌患者的术后稳定期、恢复期，医生应如何推荐合适的药物？“首先，应按照指南，首推肝癌靶向药。但由于其价格昂贵，且不良反应不容小觑，并非所有患者均适合，因此应积极寻找替代治疗方案，槐耳颗粒就是较好的替代治疗方案。从患者使用情况来看，其在延缓肿瘤发展、防止肿瘤复发方面均取得了成效。”苏州第一人民医院朱晓黎教授表示。

“如槐耳颗粒一般，能够通过科学方式证明在肿瘤治疗中发挥显著疗效的中药确实较为鲜见。”常州市第三人民医院许锁保教授也肯定了槐耳颗粒的疗效，同时指出，在中医药治疗肿瘤的过程中，使用单药的情况较为少见，仍处于一种探索阶段，且发挥显著疗效的中药亦不多，多为辅助用药。希望槐耳颗粒探索出一条槐耳之路。

“西医的很多结论皆由随机对照试验得出，而我国中药应用多是‘经验’指导，科学的系统性研究则乏善可陈。”江阴市人民医院刘双海教授指出，因此开展大规模临床研究是中药的突破之路。

上海东方肝胆外科医院程树群教授也指出，虽然近年来中药结合现代医疗的综合治疗理念在晚期肝癌治疗中崭露头角，但一直以来，西药地位在很多医生看来胜于中药。究其原因是中药循证医学证据不足所致。

《原发性肝癌诊疗规范》（2017年版）推荐槐耳颗粒用于肝癌术后治疗和转移复发的防治。加之发表于《Gut》杂志的具有国际水准的临床证据，其也被《2018 CSCO原发性肝癌诊疗指南》推荐作为肝切除术后辅助治疗策略ⅠB类药物。

此前，槐耳颗粒便已被写入第九版高校本科国家级《外科学》教材，用于肝癌术后并发症的预防。对于初入医学领域的年轻学者就已开始接受槐耳颗粒可用于肝癌治疗的观念。

“槐耳颗粒之所以受到如此重视，得益于其全面而严谨的临床研究。槐耳颗粒开展了大量的基础及临床试验，验证其在肝癌治疗领域的有效性与安全性。”首都医科大学附属北京地坛医院蒋力教授表示。

指南是在循证医学的基础之上凝聚专家共识的指导性文件，是临床实践的重要参考，每个国家的指南都需兼顾可及性和疾病差异性。无论指南还是专家共识，均需要客观数据的支持，循证医学证据等级越高，就越有说服力，更让人信服。

“能够被指南推荐，必定是其疗效与安全性在设计科学而合理的临床试验中得到了验证，并获得公认。中药若想进入指南，必然要获得高水平研究数据的支持，否则非常困难。”北京大学人民医院王东教授表示。

正如中国人民解放军总医院蔡守旺教授所说：“槐耳颗粒经受住了最严格的考验，用现代医学的检验方式，验证了其有效性，才拥有了进入指南的‘通行证’。”

的确如此，槐耳颗粒进入各项指南之中，对其来说意义重大，说明其确实是一种优质产品，是一味好药。对中医药而言，更是一项巨大突破。

“此次槐耳颗粒在较高级别的循证医学证据的支持下，被多项指南同时收录，使中药正式走入临床实践，为继续验证中药的独特价值提供了有力保障。”上海长征医院傅志仁教授指出。

从另一方面而言，“中药用于肝癌治疗可谓中国医学的特色，是专属于国人的独特的治疗经验。槐耳颗粒被纳入中国的肝癌诊疗指南，也是中国指南有别于其他国家指南的亮点。”复旦大学附属肿瘤医院王鲁教授表示。

“在目前肝癌综合治疗方法不多的情况下，槐耳颗粒提供了一个切实有效，又价格相对亲民的治疗方法。将其列入众多指南中，也反映了很多专业人士，包括医生对槐耳颗粒的认可，更增强了医生将其推广到肝癌常规治疗中的信心。”南京鼓楼医院朱新华教授表示，槐耳颗粒是祖国传统医学的宝藏，其运用西方医学中严谨的临床研究方案开展研究，并得出了明确的阳性结论，受到了国际上的广泛认可，为祖国传统医药的发展壮大开创了先河，实属不易。

“槐耳颗粒自开发之初即走‘科学路线’，以通过现代医学的方法、科学严谨的试验提供可靠的临床数据为指导方针，重视临床试验，重视机制研究。”北京清华长庚医院张跃伟教授道出了槐耳颗粒发展之路的奥秘。

中国中医科学院西苑医院吴熠教授则看到了槐耳模式更深层的意义，“槐耳颗粒进入西医指南，对中医药界而言，具有里程碑意义。槐耳颗粒的成功是可复制的，为多数的中药研究提供了模版：只要按照严格的、公认的、科学的研究方法进行试验，并得出可信的结论，就会有越来越多的中药进入国家或国际临床治疗指南。”

“虽然开展临床试验需承担研究失败的风险，但是在目前强调循证医学的环境下，中药应当鼓足勇气去接受检验。唯有通过全面而规范的临床研究验证疗效，才能在未来发挥更大的价值。”周伟平教授鼓励更多的中药开展规范的临床研究。

很多时候医生对推荐药物的选择：一是源于部分有研究基础支撑的文献报告；二是来自专业的医学指南的推荐，指南对于医生而言是非常重要的处方依据之一。“槐耳颗粒被写入指南，对中医药的推广和研发起到非常大的提升作用，也为其他中药树立了榜样。”刘双海教授表示。

“经过如此大规模、具有说服力的临床试验证明其有效，无疑会使医生今后的临床应用更有信心。作为医生，希望今后能够发现越来越多这样的好药，让医生的选择更有余地，也就更有信心医治患者。”南京军区南京总医院许健教授表示。

槐耳颗粒未来的发展规划，中山大学附属第一医院彭宝岗教授提出，“目前槐耳颗粒是作为肝癌根治术后预防复发的药物进入指南及专家共识，未来还应观察槐耳颗粒对于不同人群，包括乙肝合并肝硬化和未合并肝硬化的患者，是不是同样有效等问题。”

据悉，槐耳颗粒目前继续开展了肺癌、乳腺癌、胃肠癌等领域的临床研究，希望能够为其用于肿瘤治疗提供更多循证依据。

基础研究篇

槐耳颗粒自1992年上市以来，开展了大量基础及临床试验，并发表了200余篇研究论文，积累了广泛的临床证据，证实其具有凋亡肿瘤细胞、抑制新生血管生长、逆转干细胞功能、调节免疫力等作用，同时可用于肝癌、肺癌、乳腺癌、胃肠癌等多个领域。

华中科技大学同济医学院同济医院陈大兴等开展的一项关于槐耳清膏治疗肝癌的基础研究结果证实，槐耳清膏对肝癌有抑制作用，其可能机制是作用于血管内皮细胞，影响血管内皮细胞的增殖能力、迁移能力、附壁能力及血管生成，从而抑制肝癌组织的血管生成，降低肝癌组织的微血管密度而发挥抑制肝癌生长的作用。

华中科技大学同济医学院同济医院陈孝平院士等开展的一项关于槐耳清膏联合肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）对肝癌细胞生长的影响的研究结果显示，联合应用TRAIL和槐耳清膏可明显增加肝癌细胞株（包括HepG2-ADM）的增殖凋亡，且对正常肝细胞损伤轻微，有望克服肿瘤细胞中存在的化疗药物耐药和TRAIL耐受问题。

日本Bradeion医学科学研究所田中真奈実教授团队开展的一项研究证实，槐耳发挥抗癌作用是通过修复异常的Hippo信号通路实现的，该信号通路是调节细胞和组织功能的主要系统。槐耳不仅可以杀死癌细胞，还能使细胞间和细胞内分子被破坏的功能恢复正常，特别是与转录调控相关的功能。槐耳还可通过细胞间串扰调控癌细胞、功能紊乱的异常细胞周围正常细胞的功能，因此槐耳治疗也能够恢复组织稳态平衡。同时，槐耳颗粒能使异性细胞恢复干性，同时也能使肿瘤干细胞消失。

此外，体外研究发现，槐耳可抑制乳腺癌细胞系MCF-7 细胞的生长，随着药物浓度的升高和作用时间的延长，其细胞毒性作用增强，当药物浓度达到0. 1 mg /ml 以上时，其作用效果均在90%以上，然而继续增加槐耳药物浓度其细胞毒性增加不明显。

槐耳能阻止人肺腺癌细胞A549由S期进入G2/M期，表现为G1峰前出现一个sub-G1峰诱导细胞凋亡。此外，槐耳清膏还可通过激活不依赖于p53基因的细胞凋亡途径而诱导凋亡，从而提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

体外研究显示，槐耳清膏可通过SGC-7901 细胞的Survivin MRNA 表达，进而抑制细胞增殖能力和诱导细胞凋亡。另有研究显示，槐耳治疗老年晚期胃癌有效率约78.8%，1年及2年生存率分别为70.2%和29.8%，且能降低癌胚抗原（CEA）值，缓解老年患者临床症状，改善生活质量，增强患者抗病能力。

研究进展

2017年9月，关于槐耳颗粒预防结直肠癌术后复发转移的真实世界研究方案讨论会于郑州召开，研究由中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任王锡山教授领衔。目前，各分中心已陆续开展研究工作，期待研究成果的公布，进一步增加循证证据。

临床研究篇

槐耳研究亮相中国医师协会结直肠肿瘤专委会年会

张志伟 教授

近日，中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会年会在京召开。在主旨报告中，华中科技大学同济医学院附属同济医院张志伟教授介绍了槐耳颗粒抗肝癌的临床研究情况，讲述了槐耳颗粒在找寻一系列循证医学证据过程中所经历的故事以及取得的成果。

今年5月，槐耳颗粒临床试验结果发表在《Gut》杂志（影响因子17.016）上，结果表明，服用槐耳颗粒可降低肝癌切除术后复发风险33%。

谈及为何会开展此项临床研究，张教授介绍，肝细胞癌根治性切除术后患者的主要死因便是肿瘤复发，严重危害患者健康。同时，当时指南并未推荐任何一种肝细胞癌术后辅助治疗方法，并建议在此方面开展大样本临床试验。

槐耳颗粒是经过我国国家市场监督管理总局审批的用于治疗多种肝癌的传统中药，加之国内众多专家学者也一直盼望通过开展大规模临床研究积累中国证据，指导临床实践。

所谓“天时、地利、人和”，槐耳颗粒预防肝癌根治性切除术后复发转移的多中心、随机、平行对照临床研究，在陈孝平院士的支持下，在全国39家医院展开。

张教授介绍，此次研究主要针对年龄18~75岁的肝细胞癌已行根治性肝切除术的患者。

研究在全国25个省（市、自治区）的39个中心开展，由于槐耳颗粒存在特殊香气等原因，增加了使用安慰剂的难度，因此研究采用空白对照法。研究共入组1044例患者，排除脱落病例，纳入统计学数据1002例。研究于2011年8月启动，随访2年。

结果表明，治疗组复发率显著低于对照组（37.61%与50.95%），治疗组死亡率与远处转移率均低于对照组（4.81%与8.54%，12.39%与19.94%），可见槐耳颗粒在预防肝癌切除术后患者复发转移方面具有确切疗效。

此次临床试验从设计之初便走国际化路线，严格按照国际标准进行试验设计及入组等工作，前期各中心参研人员由统计学专家统一培训，规范研究过程，并通过第三方检验加强研究数据的科学性、真实性与严谨性，力求试验数据质量得以保证。这也是其之所以能够发表于《Gut》杂志的关键因素。

本次研究有力证实了槐耳颗粒用于肝细胞癌切除术后辅助治疗，可预防肿瘤复发、延长生存期。

目前，槐耳颗粒也被我国多部肝癌诊疗指南推荐用于肝癌切除术后的治疗以及转移复发的防治中。

“虽然槐耳颗粒已通过科学、严谨的方法得到了国际认可，并被国内多部指南推荐用于临床，但并不会止步于此。未来会开展更广泛的研究，探讨其对抗肿瘤的机制，以及对于不同人群的作用。”张教授对槐耳颗粒的发展之路满怀期待，同时也希望其能为肿瘤防治作出更大的贡献。