一款不想被蹭“热度”的原研药有话要说

时间：2022-06-24 18:29:31来源：未知作者：白菲阅读： 205493

“生物近似药”（Biomimic或Biocopy），这个围绕不同生物药之间的话题要从这个新名词说起。

想必不少人见到“生物近似药”这个词的第一反应是：它和生物类似药有什么区别？说起生物类似药就绕不开生物原研药。那么三者间的关系是怎样的？用小说里常见的设定打个可能不太恰当但让人一听就明白的比方：生物原研药像是“白月光”，生物类似药和生物近似药则像是“替身”，像她，却不是她。

一字之差背后有不可逾越的鸿沟

根据国内外生物药品相关管理标准，生物制剂可以分为：

（1）生物原研药（Original Biologics），即经监管机构许可用于特定适应症的原生物制品。

（2）生物类似药（Biosimilar），即经监管机构根据原研药在质量、安全性和有效性方面的相似性论证而批准的生物产品。关于生物类似药定义，各地区标准略有差异。我国药品监督管理局（NMPA）规定，生物类似药在质量、安全性和有效性方面与原研药相似。欧洲药品监督局（EMA）指出两者高度相似。美国食品药品监督管理局（FDA）则指出，生物类似药与原研药的临床非活性成分存在微小差异，但安全性、纯度、产品效能等方面不存在临床意义差异。总结各地区的标准不难发现，世界范围内生物类似药公认标准是：在质量、安全性和有效性方面与参考生物制品有相似性。

（3）而生物近似药（Biomimic或Biocopy），其定义是：与生物原研药近似，但未遵循严格的监管审批程序的生物制品。它们在质量、稳定性、疗效、安全性等方方面面都存在或多或少的不同。或可理解为，其没有与生物原研药进行过质量、安全性和有效性方面的相似性论证。

近似和类似，一字之差，却衍变出千差万别。如若从多方面对生物类似药和生物近似药予以对比，结论十分明显。

首先应明确，生物类似药与生物近似药并不等同。

就概念而言，生物近似药强调其虽获市场批准，但其获准时间在生物类似药法规实施前，或未按照相关法规，并且属于非创新生物制品。

从审查程序而言，生物近似药没有接受相应监管机构审查，未经由监管途径，即“不被监管”，而生物类似药和原研药则接受相应机构严格审查。

从安全性而言，以利妥昔单抗为例，从原研药过渡使用近似药时，许多患者产生了过敏反应，进而被召回，类似的“不一定安全”的生物近似药事故并不少见。

但生物近似药和类似药间也并非有着不可逾越的鸿沟。有专家指出，所有生物近似药需通过精心设计的临床试验来证明其有效性和安全性，并根据WHO推荐的生物类似药批准途径接受监管审查，如获得批准，生物近似药才可以被视为生物类似药。不难看出，这个过程耗时耗力消耗大量资金，正因如此，可能一些生物近似药不一定会选择去完成相关试验。

总而言之，生物近似药要跨越鸿沟的关键在于：按照各国的审批流程，开展与生物原研药“头对头”比较的等效性研究，结果达到一定要求。

一款不想被蹭“热度”的原研药

了解清楚了这三个名词的内涵，要强调一下：有些生物近似药的质量、稳定性、疗效、安全性未必就不如人意，它们对于节省医疗费用、满足临床的可及性等方面的重要价值也是必须承认的。

回到今天要讲的这个话题。用一句话概括就是：这款生物原研药不想被蹭“热度”。

如果生物原研药会说话，它说的第一句话可能是：“我就是我，独一无二的我，不要把我和其他药混淆了”。

长期以来，阿替普酶（rt-PA）作为经DNA重组技术得到的天然存在组织纤溶酶原激活蛋白（tPA）衍生物，在溶栓领域，尤其是急性缺血性脑卒中（AIS）患者溶栓中，发挥着无可替代的作用。近年来，同样由勃林格殷格翰公司生产的溶栓生物原研药替奈普酶（勃林格殷格翰TNK）也在急性缺血性卒中溶栓治疗中获得了关注。与阿替普酶相比，其半衰期更长，对纤维蛋白特异性更高，且对纤溶酶原激活物抑制剂-1抵抗力更高，展现出未来应用于急性缺血性卒中溶栓治疗的潜力。

生物原研TNK在治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的各项研究中，表现出了一定潜在优势。如在随机、开放式标签、盲法终点评估的TASTE-A研究，纳入了104位患者，结果表明，与tPA相比，在移动卒中单元（MSU）中使用原研TNK进行溶栓治疗的患者早期再通率更高，且没有安全风险；在EXTEND-IA TNK（LVO ≤4.5h）则证实，取栓前接受原研TNK的患者再灌注率更高、功能预后更好。TEMPO-1（Minor-stroke）研究得出了原研TNK治疗伴有颅内闭塞的轻型卒中可行、安全的结论。

安全、有效的药物更易受到青睐。基于以上各项研究，国内及国外指南主要在大血管闭塞（LVO）、轻型卒中患者中作出TNK相关推荐，且相关证据均基于勃林格原研TNK相关研究。但对于整体AIS患者，国内外指南仍I类推荐rt-PA，而关于TNK的推荐也均基于勃林格原研TNK相关研究证据。

相比之下，目前未见其他TNK有任何临床研究作为指南证据。

目前国外有生物勃林格原研TNK的生物近似药出现，例如在印度其商标名为Elaxim®，在已发表的研究中显示，对比勃林格原研TNK药物的生物活性和溶栓性能，Elaxim®-TNK的溶栓活性要逊色一些。原因是Elaxim®-TNK双链形式的相对丰度较勃林格原研TNK少了一半，因此溶解活性低。同时，研究所显示的结构、杂质、相关纤溶活性差异可能会转化为疗效与安全性的差异。

国内目前生物勃林格原研TNK尚未上市，但也有其他TNK生物药品上市，目前仅批准用于心梗溶栓，但尚未进行任何研究以证实其与勃林格原研TNK等效，因此按照相关标准，并不能将勃林格原研TNK全球临床研究有效性及安全性外推至此TNK，也不能使用勃林格原研TNK临床研究数据，证明其安全性及有效性。

目前国内上市的TNK不是生物原研药的生物类似药

药物临床试验登记与信息公示平台显示，国内上市的TNK完成了两项研究。TRACE I（≤4.5h）便是其中之一。该研究采用多中心、随机、开放标签、盲法评价终点（PROBE）设计，共纳入240位患者。尽管该研究结果表明，与白种人相似，中国急性脑卒中患者在症状出现3小时内对本研究涉及剂量的TNK均具有良好的耐受性，但此TNK最佳有效剂量尚有待在未来大样本研究中进一步明确。同时，该研究样本量较小，纳入患者来源过于集中（约1/3来自单一医院）。

另一项CHABLIS-T研究，纳入了86位患者，为前瞻性、多中心、随机、开放标签随机试验，结果显示，对于多模影像学指导下治疗发病4.5～24小时内急性缺血性卒中，单纯溶栓组安全性及有效性均较桥接组有更优的趋势。然而，这与既往多项同类设计的临床研究结论相悖。

综上所述，目前国内上市未获批AIS适应症的TNK不是勃林格原研TNK 的生物类似药，不能借用勃林格原研TNK相关研究证据外推其疗效及安全性。同时，国内外指南关于AIS患者推荐使用TNK的意见，相关证据均基于勃林格原研TNK国际研究，与此TNK无关。

责任编辑：许奉彦

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