2020年数据显示，乳腺癌发病率超过肺癌而居全球首位[1]。乳腺癌脑转移（BCBM）是仅次于肺癌的第二大脑转移原因[2]，如何有效治疗BCBM已经成为乳腺癌领域亟待解决的热点问题。近年来，随着临床研究的不断深入和新型药物的不断涌现，BCBM患者生存获益也不断提高。本次《医师报》特邀复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤内科李纲教授分享BCBM的诊疗现状和研究热点进展，以飨读者。

聚焦乳腺癌脑转移，及早确诊是关键

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其远处转移包括脑转移、肝转移、骨转移及肺转移等。乳腺癌肝转移患者若未能及时治疗总生存期（OS）仅约4~8个月[3]，骨转移患者中位OS为36个月[4]，脑转移患者整体人群OS仅为5.9个月[5]。BCBM预后较差，临床可根据分子分型将BCBM大致分为激素受体（HR）阳性、HER2阳性、三阴性乳腺癌（TNBC）三大类。研究显示[6]，HER2阳性和HR阳性BCBM患者的中位OS为18.9个月，TNBC为4.4个月。

影像学检查首选颅脑增强MRI为诊断脑转移的有效方法，虽然目前各大指南均不建议在无症状的情况下进行影像学常规筛查，但随着新型靶向药物的出现和应用，及早发现并诊断才能实现真正有效的治疗。早期无症状筛查+优选药物治疗将推动乳腺癌脑转移的诊断和治疗。

新型药物疗效突出，助益乳腺癌脑转移治疗

乳腺癌脑转移以局部治疗为主、系统治疗为辅。近年来BCBM领域系统治疗研究进展地如火如荼，新型药物纷纷问世，显著延长了患者生存期，为治疗患者带来希望。

抗HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌治疗的重要手段，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）以及大分子单克隆抗体等。对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，如果局部症状可控，可优先考虑抗HER2治疗。针对HER2阳性乳腺癌脑转移的药物治疗，主要在小分子TKI和ADC药物显示出改善患者整体生存的潜力。

TKI类药物包括拉帕提尼、奈拉替尼、图卡替尼和吡咯替尼。多项研究，如LANDSCAPE、TBCRC-022、PERMEATE以及HER2CLIMB等，都提供了小分子TKI药物在脑转移治疗中的有效性证据。

LANDSCAPE试验[7]评估拉帕替尼和卡培他滨联合治疗的疗效，经治疗后HER2阳性脑转移患者的客观缓解率（ORR）为65.9%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，是最早佐证药物治疗能推迟脑局部治疗的研究。

TBCRC-022[8]研究表明奈拉替尼+卡培他滨治疗初治脑转移患者的 ORR 为 49%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 13.3 个月；而针对既往接受过拉帕替尼治疗的脑转移患者，ORR为33%，中位PFS为3.1个月，中位OS为15.1个月。

HER2CLIMB研究结果表明[9]，图卡替尼、曲妥珠单抗、卡培他滨三药联合治疗既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性BCBM的中位OS和中位PFS显著长于安慰剂组，其中活动性脑转移患者中位OS分别为21.4个月和11.8个月，中位PFS分别为9.6个月和4.0个月。

PERMEATE[10]研究证实,吡咯替尼+卡培他滨能使活动性脑转移患者临床获益，其中队列A和队列B的CNS-ORR分别为74.6%和42.1%,中位PFS分别为11.3个月和5.6个月。2023年ASCO最新更新的数据表明,队列A和队列 B的中位OS高达36.0个月和31.5个月，是迄今为止乳腺癌脑转移研究中取得的最长OS获益。

2024年1月,JAMA Oncology发表的一项非随机、2期试验BROPTIMA研究表明[11]，放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗可使HER2阳性晚期乳腺癌患者的一年中枢神经系统-无进展生存(CNS-PFS)率达到74.9%，中位CNS-PFS可达18个月，中枢神经系统-客观缓解率(CNS-ORR) 为85%。该研究结果为乳腺癌脑转移,特别是存在神经相关症状急需放疗的脑转移患者的治疗提供了极具参考价值的临床数据，放疗联合吡咯替尼可作为这类患者安全有效的治疗选择。

T-DM1是首个应用于乳腺癌的ADC药物，KAMILLA研究[12]显示，经T-DM1治疗的HER2阳性BCBM患者的中位PFS和OS分别为5.5个月和18.9个月。

德曲妥珠单抗（T-DXd）是乳腺癌领域的第二个ADC药物。T-DXd在稳定性或活动性脑转移患者中也展现出了积极的疗效和安全性，为HER2+伴脑转移患者的治疗进一步提供了充足的证据。

DB01、02和03汇总分析：T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌伴脑转移患者的疗效[13]，DB01、02和03研究纳入的脑转移人群均为无症状、既往接受过局部治疗的患者（即经治/稳定和未经治/活动性转移患者），其中DB01排除了60天内接受过BM治疗的患者，而DB02和DB03则排除了随机分组后14天内接受过BM治疗的患者；汇总分析结果显示（图1）：入组无症状、已接受过局部治疗的稳定性脑转移患者，两组颅内ORR分别为45.2%和27.6%；在活动性脑转移中，两组颅内ORR分别为45.5%和12.0%。本项探索性汇总分析显示，T-DXd较对照组表现出更好的颅内缓解，可显著缩小肿瘤，且安全性可控，与总人群的安全性数据相似。相比对照组，T-DXd组显示出CNS-PFS更长的趋势，并且在未经治/活动性BMs中优势明显更大（图2）。

图1经治/稳定和未经治/活动性BMs患者，T-DXd取得一致的ORR和CR获益，均优于对照组

图2 T-DXd组相比对照组CNS-PFS更长，在未经治/活动性BMs中优势明显更大

DEBBRAH试验研究结果显示[14]，在基线时有可测量颅内或颅外病灶的患者（n=18）中，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移总体人群的ORR为66.7%，队列1-4分别为80.0%、50.0%、66.7%和33.3%（图3）。

ROSET-BM试验[15]纳入了伴脑/脑膜转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者接受T-DXd治疗。其中70.2%(n=73)为活动性脑转移，16.3%(n=17)为活动性脑转移伴脑膜转移，1.9%（n=2)仅为脑膜转移。在104例伴脑/脑膜转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，中位PFS为16.1个月，中位OS未达到。

图3 队列1-3中具有可测量颅内病灶患者的最佳缓解瀑布图

HER2CLIMB-02研究是图卡替尼联合T-DM1二线治疗经治HER2+BC的随机双盲 III 期研究，允许既往经的稳定、进展或未经治疗且不需要立即进行局部治疗的脑转移瘤患者入组。随机分组为T-DM1+图卡替尼和T-DM1+安慰剂[16]，结果显示PFS为9.5个月对比7.4个月，HR=0.76。ORR为42.0%对比36.1%，其中CR率：4.3%对比4.2%。

而HER2CLIMB-04是一项Ⅱ期临床研究[17]，旨在既往接受过≥2种抗HER2治疗的HER2阳性不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者中，评价T-DXd+图卡替尼的临床疗效（按照RECIST V1.1评估），其中在经过两药联合应用的安全性验证后，计划纳入60例患者按照1:1分为无脑转移病史队列和有脑转移病史队列，包括活动性脑转移。

基于循证证据的更新，2023ESMO指南对于二线治疗或新辅助或辅助治疗期间进展的患者：稳定性BM T-DXd为唯一推荐；活动性BM推荐图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗或T-DXd。

内分泌治疗是HR阳性MBC的治疗基石，CDK4/6抑制剂的出现推动了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的改变。但HR阳性乳腺癌脑转移的系统治疗尚无标准治疗方案。在临床前模型中，阿贝西利的中枢渗透性优于其他CDK4/6抑制剂；在脑转移患者的脑组织中可检测到阿贝西利及其代谢产物的可测量浓度，说明阿贝西利可透过血脑屏障。在阿贝西利单药治疗的多队列JPBO研究中，队列B纳入了58例继发性脑转移的HR+/HER2-BC，结果显示，25%的患者达到临床获益，但颅内ORR仅为5.6%。由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、张剑教授团队牵头的一项新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）的Ⅰ期临床研究报告[17]入选SABCS焦点壁报。值得注意的是，在7例伴有脑转移的患者中，没有患者因为脑部病灶进展而停药。

乳腺癌HER2检测及判读也由原来的二分法进阶为三分法，对病理诊断提出了更精准的要求。根据最新的指南共识，HER2低表达定义为HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-[18]。

对于HER2低表达乳腺癌脑转移的治疗其实也开展了一系列研究探索。在2022年SABCS年会上，DAISY研究报告了T-DXd在HER2过表达、低表达和阴性三组BM患者中的疗效，显示T-DXd在HER2低表达脑转移乳腺癌中也展现出一定抗肿瘤活性（经确认的BOR 30%，CBR 50%）[19-20]。在DEBBRAH Ⅱ期研究中，T-DXd治疗伴活动性中枢神经系统转移的HER2低表达晚期乳腺癌患者也取得了令人鼓舞的初步结果（ORR-IC 50%）[21-22]。

2023ESMO会议上，DESTINY-Breast04研究BM亚组分析更新结果也显示，相比医生选择的治疗（TPC），T-DXd组颅内疗效显著提高。T-DXd组患者的最佳颅内CR达16.7%，颅内ORR为25%，颅内mPFS达到9.7个月[23]。

三阴性乳腺癌（TNBC）异质性强、预后差，临床以化疗为主。其中，可穿过血脑屏障的化疗药物包括卡培他滨、铂类化合物和替莫唑胺。但其疗效有限，新的化疗药物仍在积极探索中。ANG1005是一种新型紫杉烷衍生物，由3个与Angiopep-2共价结合的紫杉醇分子组成，可穿过BBB，并通过LRP1转运系统进入恶性细胞。一项Ⅱ期临床研究[25]显示了ANG1005的显著CNS疗效，BCBM患者的颅内总体ORR为15%，颅内临床获益率（CBR）为68%。中位颅内PFS和OS分别为2.8个月和7.8个月。戈沙妥珠单抗（SG）是一种ADC，由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗体与伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成，能够穿过BBB。Trop-2是一种在BC中大量表达的跨膜糖蛋白。一项比较SG与TPC治疗转移性TNBC的Ⅲ期ASCENT研究[26]显示，在稳定性BM亚组（n=61）中，SG的中位PFS和OS分别为2.8和6.8个月，而TPC分别为1.6和7.5个月；两组的ORR分别为3%和0%。

脑转移瘤可以利用宿主的血管系统使血管异常和扭曲。血管生成抑制剂可以重塑和正常化肿瘤血管，在BM的治疗中可以发挥至关重要的作用。在BCBM的临床前小鼠模型中，靶向血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗与OS改善相关。两项II期临床试验[27-28]证实，WBRT后进展的BCBM患者经贝伐珠单抗联合铂类药物治疗，CNS ORR为63~77%，中位OS为10.5~14.1个月。此外，贝伐珠单抗还可控制颅内水肿，一项回顾性研究[29]显示，BCBM患者经贝伐珠单抗治疗能较好控制颅内水肿，控制率为77.14%。

同源重组是修复双链DNA断裂的无错误机制，PARP抑制剂通过抑制DNA同源重组促进肿瘤细胞凋亡，但目前此类药物尚未应用于临床实践。诸多新型治疗，如脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂、树突状细胞疗法、具有新型递送系统的药物等仍在试验中，尚未运用于临床。

药物选择需准确，提高疗效有方法

当前BCBM以局部治疗为主、系统治疗为辅，通过有效的系统治疗，控制中枢神经系统疾病，降低不良反应，提高治疗效果。ASCO和ESMO指南针对HER2阳性BCBM已给出明确的诊治流程，但尚无指南为TNBC和HR阳性BCBM提供参考，临床常根据患者自身情况做个体化治疗。

HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗推荐按照脑转移状态进行分层，其中对于颅外病灶较为突出，而颅内没有明显症状的脑转移患者，二线治疗优选T-DXd；而对于颅内症状较为明显的患者，虽然二线中图卡替尼临床数据更优，但鉴于吡咯替尼已纳入医保，建议国内患者优先使用吡咯替尼；三线、四线选择中若已使用过TKI类则建议改用ADC，对于已经使用过ADC但效果不佳者，则建议改为TKI，若两者均已应用，则建议选择图卡替尼+TKI+大分子单抗三药联合，配合化疗药使用。对于非活动性脑转移患者，二线优选T-DXd，三线选择图卡替尼/T-DM1，四线选择曲妥珠单抗+化疗。对于HR阳性患者出现脑转移时，通过CDK4/6抑制剂进行治疗，症状较轻者首选阿贝西利。HER2低表达患者可考虑ADC类药物如T-Dxd或SG、TNBC患者，铂类联合免疫及抗血管靶向药是目前临床常用选择，可进行基因检测寻找适合的靶点进行治疗。

李纲教授总结

目前，BCBM的治疗仍是乳腺癌领域具有挑战的难题。针对乳腺癌脑转移的研究探索仍在持续进行。如何攻克脑转移治疗难题可能在很长一段时间内都会成为乳腺癌领域的重点方向。随着科研技术的不断发展，新型药物的出现及临床研究的可喜成果为BCBM患者的治疗带来新希望，但如何突破血脑屏障对药物的阻碍、延长患者的生存期、改善患者的生存状态仍需在未来继续努力。

专家简介

李纲 教授

复旦大学附属肿瘤医院闵行分院 肿瘤内科副主任

上海市闵行区医学会肿瘤专科分会副主任委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）常务委员

上海市女医师协会乳腺专业组常务委员

上海市科学技术普及志愿者协会肿瘤健康管理科普专委会常务委员

上海市抗癌协会乳腺专业委员会委员

上海市抗癌协会脑转移专业委员会委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

上海市中西医结合乳腺癌专业委员会 委员

上海市医师协会肿瘤科医师分会第三届委员会委员

长江学术带（YBCSG）乳腺联盟委员

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会中西医结合分会肿瘤专业委员会委员

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