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育见前沿 | 靳镭教授团队研究成果发表：改良灵活GnRH拮抗剂方案可提高新鲜周期活产率

时间：2024-12-27 10:26:34来源：医师报作者：医师报阅读： 134126

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华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心的靳镭教授团队于2024年9月在Human Reproduction（IF=6，中科院Q1）发表了一篇题为A modified flexible GnRH antagonist protocol using antagonist early cessation and a gonadotropin step-down approach improves live birth rates in fresh cycles: a randomized controlled trial的文章，本文第一作者徐蓓教授，通讯作者靳镭教授。研究结果提示采用促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）拮抗剂扳机日停药和促性腺激素递减疗法的改良GnRH 拮抗剂灵活方案可提高新鲜周期活产率。

原文：Xu B, Geerts D, Yuan J, Wang M, Li Z, Lai Q, Zheng Y, Liu S, Yang S, Zhu G, Jin L. A modified flexible GnRH antagonist protocol using antagonist early cessation and a gonadotropin step-down approach improves live birth rates in fresh cycles: a randomized controlled trial[J]. Hum Reprod, 2024, 39(9): 1969-1978. DOI: 10.1093/humrep/deae145.

背景与研究目的

GnRH拮抗剂方案因为具有缩短刺激时间、减少促性腺激素（gonadotropin,Gn）注射、降低卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）风险等优势，近年来已被广泛采用，但最佳的方案尚未达成共识。许多研究发现，在新鲜周期中，GnRH 拮抗剂方案的妊娠结局逊色于长效 GnRH 激动剂方案^[1]。GnRH 拮抗剂对于子宫内膜的负面影响可能是造成这一现象的原因，缩短拮抗剂治疗时间、Gn递降疗法可能有助于降低GnRH 拮抗剂及晚卵泡期孕酮升高对子宫内膜容受性的不利影响。本研究的目的是在卵巢反应正常的患者中，评估采用Gn递减并在扳机日停用 GnRH 拮抗剂的改良GnRH拮抗剂方案能否提高选择性单胚胎新鲜移植（elective single embryo transfer，eSET）的活产率。

研究方法

这是一项单中心、开放标签、随机对照试验，于2021年11月至2022年8月在华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心进行。受试者在月经周期第2天开始外源性Gn刺激之前，接受1:1分组分别使用改良GnRH拮抗剂方案（研究组）或传统拮抗剂方案（对照组）。如图1所示，在最初的 4 d内，所有受试者均通过皮下注射每天接受150~225 U 的重组卵泡刺激素（follicle stimulting hormone，FSH，果纳芬®)，并根据个体实际年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）、抗苗勒氏管激素（anti-müllerian hormone，AMH）和卵泡生长反应调整初始剂量和后续剂量。所有受试者都采用灵活 GnRH拮抗剂治疗方案。如果符合以下至少一项标准，则每日皮下注射0.25 mg GnRH 拮抗剂西曲瑞克（0.25 mg, 思则凯®）：(i) 至少有一个卵泡大小≥13 mm；(ii) 血清雌二醇水平≥600 pg/mL；(iii) 血清LH水平≥10 U/L。当主导卵泡的平均直径达到16~18 mm时，注射重组人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gondatropin，hCG，艾泽®）250 mg以触发排卵。当主导卵泡生长到直径≥14 mm时，研究组受试者的Gn剂量会减少 30%~50%。当生长的卵泡超过15个时，Gn剂量减少 50%。在扳机日停用拮抗剂的使用。对照组受试者在不减少Gn剂量的情况下完成治疗周期，并在扳机日使用GnRH 拮抗剂（图 1）。

图1 研究组和对照组的整体处理流程示意图

主要终点为每个eSET周期的LBR。次要终点包括胚胎植入率、临床妊娠率、持续妊娠率、流产率、OHSS以及卵巢刺激的临床转归。

研究结果

最终有546名受试者接受了随机分组，研究组和对照组各273人，两组在基线人口学特征、不孕病因、FSH水平、AFC和AHM水平方面分布均衡，组间差异无统计学意义。

卵巢刺激方面的结果数据如表1所示。研究组使用的Gn总剂量[（1 958±683） U ]和GnRH拮抗剂持续时间[(3.36±1.11) d]明显低于对照组[（2 166±749） U，P=0.001；（5.03±1.26）d，P < 0.001]。研究组在扳机日的血清雌二醇[（2 739±1 348）pg/mL]和血清孕酮[（0.84±0.44） ng/mL]水平显著低于对照组[（3 034±1 580） pg/mL，P=0.019；(1.03±0.64) ng/mL，P < 0.001]。研究组血清孕酮升高超过0.8 ng/mL的发生率（48.0% ）明显低于对照组（57.5%，P=0.026）。两组均无黄体生成素（luteinizing hormone，LH）过早激增的证据。两组在 Gn 持续时间、取卵数量、成熟卵母细胞、双原核（two pronucleus，2PN）率或扳机日子宫内膜厚度方面差异均无统计学意义。此外，两组获得的胚胎数、囊胚发育率和优质胚胎率差异均无统计学意义。

表1 卵巢刺激结局

主要和次要终点的结果数据如表2所示。在意向治疗（intention to treat，ITT）人群中，研究组的LBR[38.1%(104/273)] 显著高于对照组 [27.5%（75/273）]，相对风险1.39 （95% CI：1.09~1.77，P = 0.008）。符合方案（per-protocol ，PP）人群包括了所有接受胚胎移植的患者，研究组的 LBR[48.6% （103/212）] 也明显高于对照组[36.8% (74/201)]，相对风险 1.32 (95% CI:1.05~1.66，P=0.016）。在 ITT 和PP 人群中，研究组的植入率、临床妊娠率和持续妊娠率均显著高于对照组（P < 0.05）。两组在取卵或成熟卵母细胞数、2PN率、获得胚胎数、囊胚进展率和优质胚胎率、早期流产率或OHSS发生率方面未见明显差异（P > 0.05）.

表2 主要和次要研究终点结果

血清孕酮水平升高会导致eSET的妊娠成功率降低，因此作者还进一步对使用GnRH拮抗剂方案的3 588个新鲜eSET周期进行了回顾性分析，发现拮抗剂方案扳机日孕酮升高负面影响新鲜周期eSET活产率的切点值为0.8 ng/mL，由此以 0.8 ng/mL为阈值，探讨LBR与扳机日血清P水平之间的相关性。结果如表3所示，当扳机日血清孕酮水平＜0.8 ng/mL时，研究组的LBR为 53.4%（63/118），对照组为37.7%（43/114），研究组LBR显著高于对照组（P < 0.05）。在血清孕酮水平较高（≥0.8 ng/mL）的情况下，研究组的LBR为 42.6%（40/94），对照组为 35.6%（31/87），组间差异无统计学意义（P > 0.05）,交互效应检验不显著（交互作用 P=0.394）。此外，在调整胚胎移植日和扳机日的血清孕酮水平后，研究组的 LBR 仍显著高于对照组（OR=1.61，95% CI：1.08-2.40，P=0.018）。

表3 胚胎移植日和扳机日不同血清孕酮（P）水平的活产率分组分析结果

结论与讨论

基于以上结果数据，作者认为在卵巢功能正常的患者中，采用Gn递减、并在扳机日停用GnRH拮抗剂的改良GnRH拮抗剂方案可以提高每新鲜eSET周期的活产率。不过由于本研究在治疗分配时未设盲且仅纳入受了40岁以下的女性，因此在卵巢储备功能较差的高龄患者中使用这种改良的GnRH拮抗剂方案的效果仍有待研究，未来也需要更大规模的试验来进一步验证这些结果。

在体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）领域，GnRH拮抗剂方案因其独特的优势，如较短的刺激周期、减少的Gn注射量以及较低的OHSS风险，从而备受青睐。然而，与长效GnRH激动剂方案相比，传统GnRH拮抗剂方案在新鲜移植周期中的妊娠较低，这一现象引起了广泛关注。研究表明，这种妊娠率的差异可能与GnRH拮抗剂对子宫内膜功能的不利影响有关，进而影响胚胎的着床过程^[2-5]。

本研究的重要发现为这一领域带来了新的曙光。通过结合Gn逐步递减与早期拮抗剂停药的改良GnRH拮抗剂方案，首次证明了这种方案能够显著提高每个新鲜周期的活产率，同时保持回收的卵母细胞总数和卵母细胞/胚胎的正常发育不受影响。这一结果不仅证实了改良拮抗剂方案的有效性，还揭示了其潜在的获益机制——减少对子宫内膜容受功能的不利影响。

本研究不仅为GnRH拮抗剂方案在IVF-ET中的应用提供了新的思路和策略，还为未来相关研究和临床实践提供了有力的证据支持。随着技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，通过不断优化和调整治疗方案，可以进一步提高IVF-ET的成功率，为更多不孕不育患者带来福音。

话题延展：临床的实践与思考

灵活拮抗剂方案中，血清孕酮水平升高影响新鲜移植周期的妊娠成功率，您如何控制促排卵中孕酮水平？

第一作者

徐蓓

华中科技大学同济医学院附属同济医院

主任医师、副教授、研究生导师、华中科技大学附属同济医院生殖医学中心副主任。中华医学会生殖医学分会青年委员，中国妇幼保健研究会生殖免疫专委会委员，湖北省生殖健康学会生育保健专委会副主任委员，国家辅助生殖技术管理专家库成员，湖北省医学会医学鉴定专家。

2008年毕业于华中科技大学同济医学院获生殖医学博士学位，近15年来与荷兰阿姆斯特丹大学医学中心合作从事“胚胎着床及子宫内膜容受性机理”研究。2016-2017年赴美国加州大学旧金山分校(UCSF)生殖中心从事”卵母细胞的成熟及调控机理” 博后研究，作为项目负责人主持“国家自然科学基金” 3项，主持“生殖医学中青年医生研究”1项。作为子课题骨干负责人承担“十三五” 及”十四五 “国家重点研发计划”3项。以“第一或通讯作者”在国际著名生殖期刊Hum Reprod和Fertil Steril刊登多篇论文，影响因子80余分。

通信作者

靳镭

华中科技大学同济医学院附属同济医院

妇产科系副主任、生殖医学中心主任、二级教授、主任医师，博士生导师。第五届中华医学会生殖医学分会委员，中华医学会生殖医学分会实验室学组委员，湖北省医学会生殖医学分会主任委员，湖北省人类辅助生殖技术质控中心主任，国家卫健委人类辅助生殖技术及精子库评审专家库成员。1987年同济医科大学医学系学习毕业，1995年获同济医科大学妇产科及生殖医学专业博士学位。

武汉同济经验：

孕酮的控制是涉及多个环节，包含了启动剂量、Gn调整、拮抗剂添加时机、扳机时机、辅助药物等，任何一个环节操作不慎都可能影响到孕酮水平。孕酮水平是影响拮抗剂方案妊娠率的重要因素。如做拮抗剂方案新鲜胚胎移植，促排卵全程均需围绕孕酮做调整。

①启动剂量，足量而不过量：如果是低反应人群，可以考虑增加启动剂量，如果是拟行新鲜胚胎移植的正常反应人群，需要避免高启动剂量，以免孕酮升高对新鲜胚胎移植产生负面影响。启动剂量需要根据患者的年龄、体质量、AMH水平、既往启动剂量和卵巢反应性来做一个综合判断。

②促排卵过程中Gn剂量调整：每个人的阈值差距太大，很难保证启动剂量正好合适，如果启动剂量低于目标阈值，需要抓紧时间立即给予增量，以免最后变成慢反应或低反应；如果高于卵泡群阈值启动的话，对于高反应人群需减量启动。促排卵晚期（卵泡直径14 mm）以后可减量（扳机前1 d可减量30%~50%），晚期减量有利于降低孕酮，且不影响卵泡的进一步生长。

③拮抗剂添加时机：拮抗剂添加方式分为固定和灵活两种方式，正常反应患者的启动拮抗剂时机为主导卵泡直径13~14 mm、雌二醇水平500~600 pg/mL，对于高龄低反应人群，有必要加强监测，尽早发现出峰的迹象给予拮抗剂抑制，并提前扳机，可有效预防早排；对于高反应人群可考虑采用固定方案，即第5天给药，拮抗剂方案的早期添加有利于减低孕酮水平。

④扳机时机：扳机时机范围有一定的波动范围。延迟扳机可以增加获卵数，但也会增加孕酮升高的概率，因此，需要在扳机的问题上做好取舍，不要为了增加获卵数而延迟扳机。14~18 mm即可考虑扳机，如后延扳机（即使孕酮处于低值）有新鲜移植需求者有必要做Gn减量（孕酮的升高就在促排卵最后1~2 d）。

⑤促排卵期间添加小剂量地塞米松：孕酮的产生，除了卵巢来源以外，肾上腺是另一个来源。地塞米松作为肾上腺皮质激素类的药物，可以通过垂体的副反馈作用来抑制皮质醇前体、孕酮的产生来降低肾上腺来源的孕酮的分泌。促排卵过程中可在卵泡期使用小剂量地塞米松，可有效地降低孕酮水平。地塞米松的应用时机和拮抗剂相同，扳机日须停药以避免对胚胎着床产生负面影响。

参考文献

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[1] Xu B, Geerts D, Hu S, et al. The depot GnRH agonist protocol improves the live birth rate per fresh embryo transfer cycle, but not the cumulative live birth rate in normal responders: a randomized controlled trial and molecular mechanism study[J]. Hum Reprod, 2020, 35(6): 1306-1318. DOI: 10.1093/humrep/deaa086.

[2] Prapas N, Prapas Y, Panagiotidis Y, et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in oocyte donation cycles: a prospective randomized study[J]. Hum Reprod, 2005, 20(6): 1516-1520. DOI: 10.1093/humrep/deh832

[3] Prapas N, Tavaniotou A, Panagiotidis Y, et al. GnRH antagonists and endometrial receptivity in oocyte recipients: a prospective randomized trial[J]. Reprod Biomed Online, 2009, 18(2): 276-281. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)60266-0

[4] Vlahos NF, Bankowski BJ, Zacur HA, et al. An oocyte donation protocol using the GnRH antagonist ganirelix acetate, does not compromise embryo quality and is associated with high pregnancy rates[J]. Arch Gynecol Obstet, 2005, 272(1): 1-6. DOI: 10.1007/s00404-005-0726-2.

[5]Racca A, De Munck N, Santos-Ribeiro S, et al. Do we need to measure progesterone in oocyte donation cycles? A retrospective analysis evaluating cumulative live birth rates and embryo quality[J]. Hum Reprod, 2020, 35(4): 167-174. DOI: 10.1093/humrep/deaa038.

责任编辑：薛芳

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