Ⅰ期临床试验是新药研究的起始阶段，主要评估新药的安全性、耐受性，为后续研究推荐合适的剂量。但由于其疗效及安全性不确定，许多患者对参与试验能否获益感到困惑。随着精准医学的快速发展，创新药物的安全性及疗效较以往显著提升，现今，医生为病人选择参加Ⅰ期临床试验的目的，主要为其提供剩余的有效治疗手段，从而最大程度改善其预后。近20年的临床研究数据表明，创新药物Ⅰ期临床试验可以满足上述两个方面的需求。本次《医师报》特别邀请山东肿瘤医院孙玉萍教授分享3例患者参与创新药物Ⅰ期临床试验的诊疗过程，并结合病例介绍当前抗肿瘤药物研发的方向及成果。

孙玉萍教授：创新药物Ⅰ期临床试验病例三则

病例1：

患者女，49岁，卵巢癌，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分。

前期治疗经过：2020-06行卵巢癌减灭手术，术后接受白蛋白紫杉醇+卡铂化疗6周期，10月后复查CT疾病进展，改用多西他赛+卡铂治疗4周期，用药后出现重度骨髓抑制，患者拒绝继续化疗。

免疫治疗Ⅰ期临床试验：于2022-05-13参加抗PD-L1/VEGF双特异性抗体AK112联合CD47抗体AK117（低剂量组）治疗晚期恶性肿瘤的Ⅰb期临床研究。用药两周期后复查，疗效评价为部分缓解（图1），疗效评价持续缓解。目前已持续用药22个周期。患者用药后出现轻度口腔黏膜炎反应，未见其他明显不良反应，生活质量明显提高。至今，病人已从免疫治疗Ⅰ期临床试验中获益19个月。

图1 治疗后不同周期的腹部靶病灶CT

病例2：

患者女，49岁，ECOG评分1分，2022-01诊断为卵巢浆液性癌（CT3N1M1 Ⅳ期） 腹膜后淋巴结转移、左锁骨上淋巴结转移、肝脾周及腹膜多发转移、胸腔积液。

前期治疗经过：2022-02-01至05-28行力朴素+奈达铂方案化疗6周期，其中联合贝伐珠单抗4周期，疗效评价SD，但CA125持续显著升高，且症状有恶化趋势，并出现重度骨髓抑制。

抗体药物偶联物（ADC）Ⅰ期临床试验：2022-6至2023-2参加SCR-6920（PRMT5抑制剂）的剂量爬坡Ⅰ期临床试验，疗效评价稳定8个月。后因部分病灶增大，判断疾病进展出组；于2023-3-13又参加了BAT8006（靶向FRα的ADC）剂量爬坡的Ⅰ期临床试验，2周期后CT示肿瘤明显缩小，疗效评价为部分缓解。治疗后出现轻度消化道反应和四度骨髓抑制，对症支持治疗后恢复，减量后耐受性提高。2023-11-07第10周期治疗，肿瘤持续缩小，疗效评价为部分缓解（图2）。至今，病人已从两个不同药物类型的Ⅰ期临床试验中获益17个月。

图2 治疗后不同周期的盆腔靶病灶CT

病例3：

患者男，52岁，2020-01诊断为：肺腺癌(cT4N3M1Ⅳ期)，肺门、纵膈淋巴结转移，肾上腺转移，右侧胸腔积液。

前期治疗经过：2020-01至2020-06行一线培美曲塞+卡铂化疗5周期。期间基因检测示EGFR突变（19外显子缺失），PD-L1阳性（TC>25%），遂联合口服吉非替尼靶向治疗。2020-07至2020-09行胸部肿瘤放射治疗30次，随后给予培美曲塞单药联合吉非替尼维持治疗；一线治疗进展后，二线口服第三代EGFR TKI阿美替尼治疗；三线安罗替尼抗血管生成治疗；四线安罗替尼联合培美曲塞+顺铂；期间行肾上腺转移灶姑息放疗15次；五线信迪利单抗+贝伐珠单抗+吉西他滨+卡铂治疗等。2023-03出现脑转移，口服第二代EGFR TKI达可替尼1周，因不良反应明显，停药。

靶向药物Ⅰ期临床试验：患者于2023-04-05参加了新型EGFR TKI（WTS-004）的剂量爬坡的第一个剂量组的Ⅰ期临床试验。给予WTS-004片10mg qd口服。6周后复查示颅脑病灶缩小（图3）。之后为接受更充分的治疗，先后进入已证实安全性的第二、第三剂量组（20mg qd 及40mg qd）继续治疗。目前仍达部分缓解，没有明显不良反应。

图3 治疗后不同周期的头颅复查核磁

孙玉萍教授点评

上述三个病例均为标准治疗失败的晚期肿瘤患者，在病情进展且无标准治疗方法的情况下，参与Ⅰ期临床试验，分别接受免疫、ADC、分子靶向三个方向的创新药物治疗。

第一例患者二线化疗后，骨髓耐受性差，抵触化疗，因此。选择抗PD-L1/VEGF双特异性抗体AK112 联合CD47抗体AK117治疗的项目，结合两者优势，实现三个靶点联合治疗，避免化疗的骨髓毒性，提高抗肿瘤效果。

其中，PD-L1/VEGF双特异性抗体可同时识别PD-L1和VEGF两种分子，在阻断其免疫抑制信号的同时，抑制肿瘤血管新生，达到抑制肿瘤生长的目标[1]。而CD47抗体则是通过阻断介导巨噬细胞免疫抑制的CD47/SIRPα信号通路，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而抑制肿瘤生长[2]。

第二例患者一线化疗联合抗血管生成进展属于铂类耐药，并且骨髓耐受性差和肿瘤负荷较大，故选择靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物BAT8006进行治疗，将靶向和化疗疗法的作用原理相结合，兼具两者优势，既实现对肿瘤组织的靶向杀伤[3]，显著改善了肿瘤治疗的有效率和生存期，也降低了化疗毒性。

第三例患者先后接受了六线常规治疗，治疗失败且无标准治疗选择后，参加靶向EGFR的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）WTS-004的临床试验，在最低剂量组就出现了疗效 。针对患者后期发生的肿瘤脑转移，该TKI也可以通过多种机制穿透血脑屏障，产生显著的治疗效果。

创新药物Ⅰ期临床试验安全性可控，患者参与为治疗带来曙光

传统药物Ⅰ期临床试验的目的主要是对药物的安全性和耐受性进行评估，而且有效率较低。随着精准医学的发展，目前抗癌药物的研发已经从过去的细胞毒化疗药物转变为创新靶向药物，如单克隆抗体、小分子靶向药物、免疫治疗药物（靶向免疫检查点）等，具有更高的靶向性和特异性。

临床研究数据表明，创新药物Ⅰ期临床试验受试者的客观缓解率可达近20%（传统药物低于10%），临床获益率为60%以上（传统药物不足50%）；而且受试者药研究物相关不良事件发生率低，不同类型肿瘤（除了胰腺癌）的治疗相关死亡率仍然保持在1%以下。因此，在过去的20年中，Ⅰ期临床试验中受试者的总体缓解率和临床获益率极为显著地提高，而且安全可控。基于精准靶点药物研发，Ⅰ期临床试验的作用已经不仅仅是评估试验药物的安全性和耐受性，还可用于发现疗效信号、探索药物疗效和识别优势人群。

为保证受试者的安全性，Ⅰ期临床试验开展需要通过层层把关。首先在毒理、药物作用和机制探索的过程中，需要进行严谨的体外和动物研究、数据分析，评估其临床前研究中的安全性和疗效；其次，临床试验方案的设计由多方进行反复研讨和确认，确保方案的科学性、安全性和可操作性。最后在风险把控管理中，申办方、伦理委员会、研究中心、委托研究机构、临床试验参与者等多方共同参与，确保受试者的利益始终放在第一位。

然而，抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验的受试者大多为标准治疗失败或无标准治疗的恶性肿瘤晚期患者，新型抗肿瘤药物为这类患者提供了新的治疗契机，但临床结局也伴随着未知的疗效及安全性风险。故参加Ⅰ期临床试验的受试者可能是创新药物最早期的受益者，也可能是仅为临床试验提供了数据的贡献者，因此现在更多地被称之为临床试验的参与者。

不良反应可预知，风险把控严格到位

虽然Ⅰ期临床试验阶段药物的安全性尚不明确，但前期的动物毒理数据和药物作用靶点及信号通路可提供潜在的不良反应谱及需要关注的事件。为尽量减少和及时发现患者出现严重不良反应的风险，研究人员应具备扎实的理论基础，丰富的临床经验；深入理解研究方案，充分借鉴临床前毒理学、药理学和药效学等领域的研究成果，掌握创新药物的靶点及作用机制；在试验过程中，及时将动物实验中观察到的不良事件、药物作用机制与患者临床症状相关联，及早识别和处理发生的不良事件，重点观察特别关注不良反应，尤其是低剂量组出现的低级别的不良反应和研究药物的关系，要更加关注，因为更高的剂量组可能出现高级别甚至致命的不良反应。同时，对研究团队进行动态前沿知识培训。

需要注意的是，虽然动物实验中发生的不良反应可为人体试验提供借鉴，但由于动物免疫系统、药物靶点的分布与人体存在一定的差异，因此意味着动物实验获得的药动学和毒理学等参数无法直接运用到患者身上。因此，研究人员应全程密切关注临床试验参与者有无异常变化，及时对不良反应进行判断和处理。

对于首次人体试验中首次用药的受试者，本中心采取的措施是：首先通过药物的创新程度、动物毒理数据以及竞品的试验数据（如果有），以及受试者自身的基础疾病和病情，评估用药的安全性风险，以及预估用药过程可能发生的不良反应。安排受试者提前一天入院观察，动态评估，包括心理状态，备好可能发生的不良事件的处理用药，并联系院内麻醉和急救小组待命，同时用药过程中研究医生和研究护士按照方案密切观察相应指标。对于高风险的受试者，可根据情况增加计划外访视。对于出现的严重的和药物相关的不良事件，尤其是心脏、神经系统和间质性肺炎等事件，需要特别关注，随时和项目组沟通交流处理措施。必要时邀请综合性医院相关领域专家进行会诊讨论。即，在有充分的临床前数据的支持下，严格的安全性检测条件下进行。总之，采取一切措施保障受试者安全。

药物剂量梯度爬坡和拓展，观察不良反应，确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）

创新药物Ⅰ期临床试验是抗肿瘤药物早期研发阶段的关键初始步骤，其主要目的是对新型药物或其联合治疗方案的安全性和耐受性进行评估，一般同时进行药物代谢动力学研究和对药效进行初步的探索，为后期临床试验确定药物的推荐剂量。在Ⅰ期临床试验剂量爬坡阶段中，受试者从最低剂量开始用药，根据每一剂量组观察到的与研究药物相关不良反应（如，有无剂量限制性毒性（DLT）发生），遵照规则进行剂量爬坡。在观察到疗效的几个剂量组增加受试者的数量，最终确定药物的最大耐受剂量（MTD）、最大给药剂量（MAD）和/或RP2D。

Ⅰ期临床突飞猛进，研究中心稳扎稳打

山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心是医院的“一把手”工程，由于金明院士亲自挂帅，全面布局，于2021年4月份揭牌运行，于当年7月正式启动Ⅰ期项目。在中心建设之初就组建了一支临床经验和临床试验经验均相当丰富的专职研究团队。在全院各级领导和各部门及兄弟科室的大力支持下，研究中心发展迅速，已立项300余项。

日常运行项目为120-150项左右，经验丰富的专职研究人员解决了因经验不足和非专职研究人员、人员流动导致的试验质量问题。截至目前，研究中心入组受试者近2000名。从中获益（疾病缓解和稳定）的受试者可达三分之二左右。如，2021年入组，免疫治疗或分子靶向治疗持续有效达2年以上的受试者已有10余人。并且至今未发生不可控安全事件，为研究医生带来极大的职业成就感，为临床治疗进展提供了经验与方向。

孙玉萍教授总结

随着针对靶点的高选择性的精准治疗药物研发，创新药物Ⅰ期临床试验的安全性得到了更好的控制，且疗效得到了提升，已成为标准治疗失败后的晚期肿瘤患者的一个推荐选择，某些情况下，甚至是唯一的选择。当前，已有越来越多的患者从中获益显著，为恶性疾病的治疗带来了希望的曙光。

孙玉萍教授简介

二级教授 博士研究生导师

山东省肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心主任、大内科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

山东省医学会精准医学分会主任委员

山东省免疫与医药生物技术学会转化医学分会主任委员

山东省医学会肿瘤学分会副主任委员

享受国务院特殊津贴专家

山东省泰山学者特聘专家

山东省有突出贡献中青年专家

鲁卫工匠

参考文献：

[1] Hack SP, Spahn J, Chen M, et al. IMbrave 050: a Phase III trial of atezolizumab plus bevacizumab in high-risk hepatocellular carcinoma after curative resection or ablation[J]. Future Oncol. 2020 May;16(15):975-989.

[2] Zhao P, Xie L, Yu L, et al. Targeting CD47-SIRPα axis for Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma immunotherapy[J]. Genes Dis. 2023 Jan 11;11(1):205-217.

[3] Kiyomiya K, Tomabechi R, Saito N, et al. Macrolide and Ketolide Antibiotics Inhibit the Cytotoxic Effect of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Breast Cancer Cells: Implication of a Potential Drug-ADC Interaction in Cancer Chemotherapy[J]. Mol Pharm. 2023 Dec 4;20(12):6130-6139.