熊华教授:高通量测序打破诊疗僵局,后线治疗领域长路漫漫
引言:骨与软组织肿瘤是一组起源于骨或软组织等结缔组织的肿瘤,其发病率低,但发病原因和发病机制至今尚未被完全阐明。当前诊疗领域尚存难题,而新兴技术的研发为医生们提供了攻坚克难的希望。此次《医师报》特别邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院熊华教授分享骨与软组织肿瘤在临床诊断与治疗领域的研究进展。
肿瘤特殊性导致诊断掣襟肘见
高通量测序拨云见日
起源于骨或软组织等结缔组织的骨与软组织肿瘤可发病于全身各部位及器官,以四肢、腹膜后或腹腔、躯干及头颈部最为常见。骨与软组织肿瘤的病理亚型繁多,可分为四大类:软组织肿瘤、骨肿瘤、骨与软组织未分化小圆细胞肿瘤、遗传性骨与软组织肿瘤综合征[1],每一大类下又可细分为若干亚型。基于发病率低、组织病理学分类复杂、生物学行为差异巨大、临床表现千差万别等多种原因,骨与软组织肿瘤的诊断难度和误诊概率远高于其他瘤种,因此临床上骨与软组织肿瘤的诊断强调“临床-影像-病理”三结合的原则。而免疫组化、免疫荧光等检测特定标志物的辅助检查手段的出现,在一定程度上缓解了临床医生的诊断压力。
随着对疾病了解的不断深入,研究发现肿瘤源自基因异常,故分子层面的差异可在病理学层面上鉴别骨与软组织肿瘤。高通量测序(NGS)(图1)可在短时间内进行大量基因检测以评估特定分子的异常,并结合历史数据辅助诊断形态学层面复杂的肿瘤。临床将NGS与传统的病理学检验以及免疫组化的方式有机结合,可使临床诊断骨与软组织肿瘤的精度有所提升。2021年,中国抗癌协会肉瘤专业委员会牵头组织行业内资深专家共同商讨并撰写了《骨与软组织肿瘤二代测序中国专家共识》,进一步规范NGS检测在与软组织肿瘤领域内的应用,为骨与软组织肿瘤患者个体精准诊疗奠定基础[2]。此外,NGS可通过分析基因变异、肿瘤突变负荷(TMB)及微卫星不稳定(MSI)状态等特征[3],提示与化疗、靶向和免疫治疗的相关信息,辅助临床制定治疗方案[4]。
图1 高通量测序仪
骨与软组织肿瘤治疗大同小异
个体化评估制定方案
骨与软组织的原发肿瘤虽有较大差异,但治疗上存在许多共性,基于此将骨与软组织肉瘤归为一大类进行诊治。如今化疗在治疗中具有举足轻重的作用,常用药物包括蒽环类药物、异环磷酰胺、甲氨蝶呤等是骨与软组织肉瘤的一线治疗方案,更是系统治疗的基石。
骨肿瘤对化疗相对敏感且适应症较广泛,可应用于手术前与术后的辅助治疗,但也存在对化疗敏感性较差的高分化程度的软骨肿瘤、实体肿瘤的骨转移等情况。软组织肿瘤的化疗更为复杂,不同软组织对于化疗的敏感性各异。如对化疗高度敏感的横纹肌肉瘤、骨外型尤文肉瘤、小圆细胞肉瘤等;中度敏感的滑膜肉瘤、黏液表皮样瘤、平滑肌肉瘤、多形性脂肪肉瘤等;不敏感的腺泡软组织肉瘤、去分化脂肪肉瘤、透明细胞肉瘤、骨外黏液样软骨肉瘤等。
因此,对骨与软组肿瘤进行化疗选择时要依据不同患者的情况进行个体化评估,确认化疗目的,依据肿瘤组织类型和化疗敏感性,进而决定是否化疗。对于部分晚期患者治疗目的以控制症状、提高生活质量和延长生存为主要目的。
目前也有研究证实部分特殊类型的肿瘤可选择靶向治疗或其他药物治疗,例如抗血管靶向药物为晚期软组织肉瘤患者带来治疗希望,此外IDH1抑制剂与软骨肉瘤,EZH2抑制剂与上皮样肉瘤等都体现出靶向治疗的发展方向。此外,CDK4/6抑制剂,γ-分泌酶抑制剂以及核输出蛋白抑制剂-1等靶向药物也展现出一定的疗效[6]。
晚期患者姑息减症延长生存期
新治疗手段方兴未艾
近年来随着临床研究的日益深入,晚期患者的治疗手段不断更新:其一是放疗,对于骨与软组织肿瘤晚期患者的治疗以姑息减症性治疗为主,除了全身性治疗的一线化疗外,局部放疗也不失为一种策略。放疗的方式选择以治疗目的为导向,有时可单独使用,有时则需联合化疗使用,疗效也不尽相同。若对肿瘤化疗敏感性较低的患者可采取全身不良反应较小的局部放疗以快速缓解患者的疼痛或压迫症状以达到姑息减症且不良反应可控的治疗要求。
除此之外还可考虑免疫治疗,前期需对软组织的部分特征进行评估,包括免疫标记物、细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)、肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)以及免疫效应T细胞的局部的富集等以确定患者是否为免疫优势人群。在此基础之上结合肉瘤的分型,综合考量方能制定出适合不同患者个体情况的免疫治疗方案。
近年来,免疫治疗已经成为骨与软组织肉瘤领域的研究新的热点,不论是免疫联合化疗、免疫联合靶向抑或是双免疫联合等临床试验都展现出较好的治疗效果。然而,由于骨与软组织肉瘤的免疫“冷肿瘤”特性,如何筛选出免疫治疗优势人群,进一步发挥免疫治疗的治疗作用仍面临较大的挑战。目前,单免疫治疗仅在腺泡状软组织肉瘤和未分化多形性肉瘤方面展现一定的疗效。免疫联合治疗策略是目前的主要研究方向。
熊华教授总结
骨与软组织肿瘤机制不明且发病率低,面临诊断和治疗双重挑战,NGS技术可助力骨软组织精准诊疗。化疗作为骨软组织重要的治疗方式,应根据患者个体差异采取针对性方案。新近多项研究结果进一步提示靶向治疗、免疫治疗等多种新型治疗药物在骨与软组织肉瘤应用的广阔前景。如何优化治疗方案、筛选优势人群当下临床研究重点方向。我们期待后续基础与临床研究为骨软组织肉瘤患者临床诊治带来更多更好的循证医学证据。
熊华教授简介
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科主任医师;
医学博士、副教授、硕士生导师;
中国医药教育协会转化医学专业委员会 常委;
中国抗癌协会肉瘤专业委员会 委员;
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员;
湖北省临床肿瘤协会免疫治疗委员会 常委;
湖北省抗癌协会青年 委员;
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 委员;
武汉医师协会肿瘤医师分会 副主任委员。
参考文献:
[1] 刘斯润,蔡香然,邱麟.新版(2020)WHO骨肿瘤分类解读[J].磁共振成像,2020,11(12):1086-1091.
[2] 中国抗癌协会肉瘤专业委员会.骨与软组织肿瘤二代测序中国专家共识(2021年版)[J].中国肿瘤临床,2021,48(20):1027-1035.
[3] Morganti S, Tarantino P, Ferraro E, D'Amico P, Duso BA, Curigliano G. Next Generation Sequencing (NGS): A Revolutionary Technology in Pharmacogenomics and Personalized Medicine in Cancer[J]. Adv Exp Med Biol. 2019;1168:9-30.
[4] 张路,刘佳勇,白楚杰,等.二代分子测序在软组织肉瘤中的应用价值分析[J].中国肿瘤临床,2021,48(16):820-827.
[5] 任静祎,王祥旭,孔胜男,等. 脂肪肉瘤临床与分子特征及药物治疗进展[J]. 现代肿瘤医学,2020,28(24):4359-4362.
[6] 刘佳勇,樊征夫,李舒,等. 盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期软组织肉瘤Ⅱb期多中心临床试验的单中心数据分析[J]. 中国肿瘤临床,2018,45(20):1066-1070.
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