南方医科大学中西医结合医院院长兼肿瘤中心主任罗荣城团队与美国密歇根州立大学教授肖华领导的研究团队在国际上首次发现，NCOA5基因缺陷能够同时诱发肝癌和糖尿病。该研究成果日前在线发表于国际顶尖肿瘤学杂志《Cancer Cell》。

2型糖尿病、男性均与肝癌的发生、发展存在关联。研究者发现，NCO5A基因的杂合缺失可引起雄性小鼠罹患肝癌。肝癌发生前可出现白细胞介素-6表达水平升高、早发性糖耐量减退、进展性脂肪肝及肝细胞不典型增生。阻断白细胞介素-6的过表达可防止糖耐量减退，并在一定程度上阻断肝癌的进展。而且NCO5A表达降低与部分肝癌及肝癌合并2型糖尿病相关。这些结果提示，NCO5A是一个单倍剂量不足的抑癌基因，该基因缺陷可增加个体对糖耐量减退和肝癌的易感性，部分个体可能是由于白细胞介素-6表达水平升高所致。因此，该项研究为探寻该类疾病的治疗策略开启了新的视角。

“肝癌在中国高发，为‘中国特色肿瘤’之一，而糖尿病在中国患病率高达10%。2型糖尿病是原发性肝癌的一个公认危险因素，科学家对2型糖尿病和肝癌的关联性研究已有十年的历史，但机制至今尚未阐明。” 罗荣城教授说：“目前，NCOA5基因缺陷能否被逆转还值得进一步研究。一旦通过某种药物改变这种基因的表达或诱导功能改变，将为肝癌患者和糖尿病患者带来全新的防治方法。”

研究团队核心成员、南方医科大学中西医结合医院副院长李爱民表示，这项研究表明，NCOA5基因缺陷可以增加男性患原发性肝癌和糖尿病的概率；研究中94%雄性小鼠发生肝癌，全部雄性小鼠都发生糖耐量减退。罗荣城指出，雄性和雌性小鼠截然不同的肝癌发病风险与雌激素水平直接相关。雌激素可以通过NCOA5基因发挥作用，此前研究已经发现雌激素对原发性肝癌和糖耐量减退具有拮抗作用，从而降低女性发病风险。而男性产生的雌激素水平较低，这也是形成肝癌发病性别差异的重要原因。

研究者还对人组织样本进行分析，大部分样本来自原发性肝癌或同时罹患原发性肝癌和2型糖尿病的男性患者。结果表明，约40%患者样本NCOA5表达水平降低（图1）。“这与我们在动物模型上的实验结果完全一致，提示同样的关联也存在于人类。” 罗荣城教授强调。

研究意义

2型糖尿病与肝癌之间的关联是一个重大的公共卫生问题，不仅是因为2型糖尿病与许多癌症风险增加相关，还因为全球2型糖尿病发病率日益增长以及肝癌治疗方法有限。

该项研究显示，NCOA5单倍剂量不足激活小鼠体内致糖耐量受损和肝癌发生的致病通路。在肝癌以及肝癌合并糖尿病的人组织样本观察到，NCOA5表达降低。这些结果表明，NCOA5单倍剂量不足或为2型糖尿病与肝癌的遗传纽带。此外，该研究中糖耐量减退合并肝癌的NCOA5+/-小鼠模型，为研究两者共病的分子基础、治疗反应分子提供了有价值的平台。