2018年9月9日~11日，第十一届腹膜表面肿瘤国际会议（11th International Workshop on Peritoneal Surface Malignancy）及腹膜表面肿瘤国际协作组联盟（Peritoneal Surface Oncology Group International, PSOGI）双年会在法国巴黎召开（以下简称国际腹膜癌大会），近900名来自世界各地的专家代表参加了本届国际盛会（图1）。

图1 第十一届国际腹膜癌大会盛况：千人会场，座无虚席

本届大会议题广泛，包括肿瘤细胞减灭术（Cytoreductive Surgery, CRS）加腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC）的临床治疗进展，腹膜癌手术麻醉与围手术期管理，腹膜癌治疗新技术，腹膜癌肿瘤专科医师培养和职业发展，腹膜癌发生发展的肿瘤生物学原理，大数据时代助力腹膜癌研究，腹膜癌临床研究前沿、问题和争议，笔者摘其精华，报道如下。

1．腹膜假黏液瘤治疗取得新突破

腹膜假黏液瘤（Pseudomyxoma Peritonei, PMP）是一种以黏液性肿瘤细胞产生的黏液在腹腔内积聚再分布为特征的恶性临床综合征，临床表现为黏液性腹水、腹膜种植、网膜饼和卵巢受累。PMP主要来源于阑尾黏液瘤，也有其他来源，临床上以CRS+HIPEC为标准治疗。

从病理学上讲，PMP有高级别和低级别之分，对于前者应当立即进行规范CRS+HIPEC治疗；而对于“低级别”PMP的早期阶段，如何治疗一直存在争议和困惑。随着对PMP的研究进展和认识水平提高，越来越多腹腔镜手术切除的“阑尾炎”发现并不是阑尾炎，而是低级别PMP。此时肿瘤刚刚穿透阑尾，有黏液分布在阑尾周围。这种情况怎么办？复发率高不高？如何进行规范性随访和监测?美国Baumgartner教授对这种情况进行了详细研究（图2），阑尾浆膜面既无黏液也无肿瘤细胞者，中位随访时间48.2月，腹膜复发率1.8%；阑尾浆膜面“无细胞型黏液”者，中位随访时间45.6月，腹膜复发率6.5%；这些情况下可进行严密观察随访。而阑尾浆膜面有肿瘤细胞者，中位随访时间46.5月，腹膜复发率高达26.5%；这种情况下必须按照腹膜癌原则进行抢救性CRS+HIPEC手术，避免患者肿瘤负荷进一步加重，营养状态消耗，不仅影响患者生活质量、生存时间，也影响手术效果。

所以低级别PMP仍不可轻视，医生和患者及家属应进一步努力，减少复发或延长复发时间。而且目前研究表明，低级别PMP患者坚持随访，复发早期发现、早期治疗，总体预后、生存还是比较好的。

图2 美国Baumgartner教授专题报告

综合世界各地的最新研究结果，推荐低级别PMP患者随访计划（图3），包括以下含义：（1）病理科医师应规范化低级别PMP病理诊断描述，包括腹膜播散、阑尾穿孔、阑尾浆膜面“无细胞型黏液”、阑尾浆膜面肿瘤细胞等；（2）患者坚持长期规律复查，包括症状体征、肿瘤标志物、影像检查；（3）对于经选择的合适患者，可考虑腹腔镜检查明确有无复发、HIPEC预防复发。

图3 低级别PMP患者随访计划

值得特别注意的是，对于“无细胞型黏液”的病理诊断，则一定要极其慎重！英国的Carr教授是PMP的研究权威（图4），也是目前制订PMP病理诊断标准的发起人，他与笔者深入讨论了PMP的病理机制问题，强调一定要在三个不同部位取材检查，且要到专门研究PMP的病理中心会诊，才能确诊“无细胞型黏液”。

图4 英国病理学家，PMP病理诊断标准的制订人Carr教授与笔者讨论“无细胞型黏液”的病理诊断及临床治疗

通过这些国际大样本病例研究和系统分析病理资料，目前国际上已经达成共识：低级别PMP仍然是恶性肿瘤，必须进行规范性CRS+HIPEC治疗。

如何治疗复发性PMP及体质状态差、不能进行大手术的病人？本次会议上，澳大利亚Morris教授课题组详细介绍了澳洲的“黏液溶解研究”临床试验结果（图5）。

图5 澳大利亚Morris教授作PMP黏液溶解药物专题报告

该项目从2011年开始，已经历时七年有余，进入人体研究之前，已经开展了几百次临床前研究，包括：（1）腹腔内注射药物的毒理学和剂量递增研究，先后用两个种属的实验动物进行三批次研究，探索出安全可行的剂量方案；（2）动物腹腔内种植黏液的溶解实验，经过在实验动物体内进行两轮腹腔注射研究，证明能够溶解腹腔内黏液；（3）肿瘤内注射药物研究，已经完成两批次。这些研究证明：药物安全低毒，能够降低肿瘤负荷，与化疗有协同作用。

在此基础上，课题组才开展了临床研究，共纳入20例不能手术的PMP病人，其黏液瘤体积可以通过CT测量，而且能够通过注射针直接达到。本次会议上报道了9例完成全部研究过程的病人，单个肿瘤的平均体积是281毫升，经过一次治疗后，肿瘤体积能够缩小到113毫升，体积消减59%，病人症状明显缓解，药物的副作用可控，主要是注射部位疼痛和轻度发热。

典型病例介绍（图6）：黏液性肿瘤位于胃后壁，挤压胃部造成进食困难，CT测量肿瘤体积约820毫升，定位后注射菠萝蛋白酶30毫克加NAC 1.5克，共注射两次，第二天抽出黏液605毫升，病人症状明显好转。

目前该药已经获得欧盟和美国“有条件使用”的许可，Morris教授也与我们商议，设法尽快加入中国的临床研究流程。

图6 澳大利亚PMP黏液溶解药物研究典型病例

2、胃癌腹膜转移研究新进展

胃癌腹膜转移因其独特的恶性生物学行为，一直是腹膜癌研究领域的最大难题。本次大会就胃癌腹膜转移机制、预防策略、治疗新技术等重点问题报告了最新进展，日本学者无疑是这一领域的标杆。

日本学者Murata等对93例进展期（pT2以上）胃癌患者行R0切除前后腹腔灌洗液，进行肿瘤细胞培养，结果发现R0切除前腹腔灌洗液游离癌细胞阴性，肿瘤细胞培养也均为阴性，这种情况只占49.4%（46/93）；而R0切除后腹腔灌洗液游离癌细胞阴性，但灌洗液中肿瘤细胞培养阳性，这种情况占50.5%（47/93），这些细胞CD44+，具有肿瘤干细胞的特征，这部分病人在随访期复发率高达38.3%。如果对灌洗液肿瘤细胞培养阳性者术中进行HIPEC治疗，则病人的5年无复发生存率可达94.7%，而无HIPEC者的5年无复发生存率下降到65.3%（差异有统计学显著性P=0.012）。该研究再次证明，现有的胃癌手术技术本身是造成医源性播散的重要原因之一，腹腔游离癌细胞具有肿瘤干细胞的特征，是胃癌腹膜转移复发的最主要因素，胃癌R0切除后同时进行HIPEC是大幅度降低胃癌腹膜转移复发的最有效、最可行的措施。

本届大会的亮点之一，是采用腹腔内加压气溶胶化疗（Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy, PIPAC）治疗胃癌腹膜转移癌。法国Glehen教授团队报告了PIPAC治疗42例晚期不可切除胃癌腹膜转移癌研究结果（图7），中位生存期达17.5个月，不良事件发生率9.2%、围手术期死亡2例。大会还通过视频演示，详细介绍了PIPAC实施方法，分享了PIPAC治疗不可切除胃癌典型病例，令人印象深刻。

图7 法国的PIPAC研究报告

GASTRIPEC和GASTRICHIP是胃癌腹膜转移癌领域两大焦点临床试验，分别研究CRS+HIPEC治疗胃癌腹膜癌和胃癌根治术联合HIPEC预防胃癌腹膜转移的作用。会上，GASTRIPEC试验主持人，德国的Rau 教授汇报了该研究的最新数据分析结果。截止至2018年1月15日，该试验共纳入胃癌腹膜转移癌患者90例，中位随访期3.4个月，中位生存期13.2个月（95%CI: 8.7-17.8个月）；因入组困难，该研究于2018年7月4日停止。Rau教授指出：腹腔镜分期对于筛选进展期胃癌患者至关重要；PCI大于15不应行CRS+HIPEC；多脏器联合切除应谨慎选择病例。GASTRICHIP试验主持人，法国Glehen 教授汇报了最新结果，目前参加试验的中心增加至33个，共纳入患者249例。2017年10月第三次安全性评估结果显示，胃癌根治术+HIPEC组，60天内死亡患者2例，不良事件发生率为28.4%；单纯胃癌根治术组，60天内死亡患者3例，不良事件发生率为26.2%，两组无统计学差异，提示HIPEC安全性良好，未增加围手术期死亡率和不良事件发生率。 

3、结直肠癌腹膜转移研究新进展

结直肠癌腹膜转移癌治疗的一个巨大争议问题，是如何分析和解读法国为期十年的Prodige7研究。

自从今年六月份美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会发布了Prodige7临床研究结果后，世界各地的肿瘤专家对此反应强烈，各种解读众说纷纭。本届大会上，PSOGI特别组织专家对此进行深入分析，激烈辩论。首先由Prodige7临床试验的首席研究者（Principal Investigator, PI）再次详细汇报了该研究（图8），要点是396例结直肠癌腹膜癌患者入组，经过筛选后265例CRS程度达到残余瘤直径≤1 mm（即CC0/1切除）患者随机分组到HIPEC组（奥沙利铂460 mg/m2，43 ℃，30分钟，133例）和单纯手术组（132例）。两组患者均接受6个月的系统化疗，包括术前、术后和围手术期化疗。两组患者的中位随访期是64个月，患者的中位总体生存期（Overall Survival，OS）在HIPEC组为41.7个月，而单纯手术组为41.2个月，差异无统计学显著性（P=0.995）；但是，在PCI评分为11-15分的亚组中，患者的中位OS在HIPEC组为41.6个月，而单纯手术组为32.7个月，差异有统计学显著性（P=0.0209）。HIPEC组的迟发性3-5级不良事件更多。

图8 围绕法国Prodige7临床试验展开的辩论会，主要研究者法国Quenet教授再次详细介绍该研究

尽管这项研究从表面上看，似乎HIPEC未达到预期目标。但PSOGI专家组却有不同的解读（图9）。第一，该研究再次证明了“以手术为主的整合治疗”这一指导思想的重要意义！对于结直肠癌腹膜转移患者，目前通常进行各种药物加靶向治疗，患者的中位生存期很难超过24个月；而本研究完全按照腹膜癌手术原则切除，患者的中位生存期达到了41.2个月，这本身就说明了CRS手术理念的正确性，在临床实践中必须坚持。第二，在这项研究中，单纯手术组有16例后来接受了HIPEC，占本组病例数12.1%（16/132），属于严重方案违背，这将会使最终结果产生重大偏倚，即扩大了单纯手术组的疗效，而相对降低了手术加HIPEC组的疗效。第三，研究参加单位众多，时间跨度很大，难以保证研究质量的均质化。本研究历时10年，共有来自法国的19个中心参加，总入组病例只有265例，至少有7个中心入组病例不足10例，研究结果出现明显偏倚是显而易见的。第四，本研究采用的是法国高剂量短时间HIPEC方案，并不是采用联合药物HIPEC，43 ℃，60-90分钟，并没有充分利用药物的协同作用。基于上述分析，荷兰专家明确表示，该研究结果并不足以否定CRS+HIPEC对结直肠癌腹膜癌的治疗作用，而荷兰仍然将该治疗技术作为国家标准，并纳入医保体系。PSOGI专家组一致认为，必须进行设计和实施更加严谨的临床研究，回答该临床试验所遗留的问题。

图9 围绕法国Prodige7临床试验展开的辩论会，PSOGI专家组各抒己见

结直肠癌肝转移加腹膜转移更是临床治疗的难点，目前毫无良策。针对这一问题，PSOGI开展了大规模国际合作研究，来自法国、日本、比利时、美国、意大利、荷兰、英国、瑞士、葡萄牙、加拿大、澳大利亚11个国家的19个腹膜癌中心，共纳入570例结直肠癌腹膜转移合并肝转移者，行肝切除、CRS+HIPEC治疗。共570例病人入组，平均年龄55岁，平均PCI 10.2分，平均肝转移灶2.1个，完全细胞减灭（CC0-1）534例（94.7%），术后早期严重并发症发生率（≥3级）31.8%，死亡率4%，单因素分析显示腹膜癌指数（Peritoneal Cancer Index, PCI）及CC评分是影响预后的因素。中位随访时间48.4个月（44.2-56.2个月），中位OS 46.7个月（42.4-52.4个月），DFS 19.4个月（17.5-207个月），3年OS 63.4%，3年DFS 22%，5年OS 37.8%，5年DFS 10.1%。先行肝切除、先行CRS+HIPEC或同期手术对OS无影响（57.8 vs 52.6 vs 44.8 个月，P=0.065），多因素分析显示PCI为影响OS预后因素。先行肝切除、先行CRS+HIPEC或同期手术对DFS有显著影响（28.2 vs 17.1 vs 17.8 个月，P=0.03）。多因素分析显示原发肿瘤侧别、PCI及手术顺序为影响DFS预后因素。作为目前最大样本量的多中心回顾性研究，证实联合肝切除及CRS+HIPEC对部分经选择的伴有肝转移的结直肠癌腹膜转移患者是可行的，并发症发生率及死亡率不增加，OS及DFS可延长至47个月和19个月。部分高度选择患者同时行肝切除及CRS+HIPEC可以获得很好生存，较姑息性化疗有更多生存获益。

4、OVHIPEC临床研究的争议与共识

近30年来，全球卵巢癌5年生存率停滞在30-50%。亟需发展新的治疗策略，进一步改善卵巢癌患者长期生存率。近年来，CRS+HIPEC治疗晚期/复发卵巢癌取得了较好的临床疗效。目前，多数研究均为非随机研究，纳入患者异质性大，干预措施变异大，并发症发生率差异大（11%-78%不等），尽管多数研究均表明可延长生存期，但证据质量级别不高，一直争议不断。

2018年初，荷兰研究组OVHIPEC研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM.2018;378(3):230-240），文章发表以后引起肿瘤学界热烈讨论。本届PSOGI大会上，OVHIPEC研究主持人，荷兰van Driel教授报告了OVHIPEC研究结果，并一一回应各方质疑（图10）。

图10 OVHIPEC研究首席科学家 van Driel教授就其发表在《新英格兰医学杂志》上的研究论文详细阐述

OVHIPEC研究纳入245例初治III期（FIGO分期）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，其中122例接受CRS+HIPEC治疗，123例接受单纯CRS治疗，所有患者术前、术后各接受3周期卡铂联合紫杉醇系统化疗。中位随访4.7年后，209例患者发生复发或死亡。CRS+HIPEC组中位RFS为14.2个月，中位OS为45.7个月；显著优于单纯CRS组的10.7个月（P=0.003）和33.9个月（P=0.02）。CRS+HIPEC组5年生存率较单纯CRS组提高10%。两组3-4级不良事件发生率无显著性差异（P=0.76）。

与会专家就OVHIPEC研究广泛讨论，争议点主要包括以下几个方面。

第一，纳入患者基线数据不均衡：单纯CRS包含15例非高级别浆液性癌，而CRS+HIPEC组包含9例此类患者；另有专家指出应评估两组患者BRCA状态。第二，手术质量偏倚：CRS+HIPEC手术时长延长146分钟，超出HIPEC的90分钟；而CRS+HIPEC组患者住院时间延长2天，造瘘率增加29%。考虑本研究在手术时随机化，而不是CRS完成后再行随机，因此，上述差异可能是随机化时机选择不当而产生的主观偏倚。第三，单纯CRS组中位PFS仅11个月，中位OS仅33.9个月，均低于本研究设计假说，比既往同类研究数据差一倍，可能是因为本研究中有部分IV期患者，本研究未明确说明如何排除IV期患者；第四，CRS+HIPEC组PFS较单纯CRS组延长3.5个月，而OS延长11.8个月，这种差异难以解释，研究者应详细阐述患者复发后所接受的治疗。

CRS+HIPEC在上皮性卵巢癌中的作用仍未明确，目前仅有的两项随机对照研究分别针对初治和复发卵巢癌，争议不绝，仍未获得妇科肿瘤学界的广泛认可，必须设计和实施更加严谨的临床试验，以明确争议，形成共识。目前van Driel教授已启动OVHIPEC2 III期随机对照临床研究，拟研究初始CRS联合或不联合HIPEC对初治卵巢癌的治疗作用，希望能通过该研究回应上述争议问题。

5、中国研究进步突出

相对于欧美国家，我国在腹膜癌研究领域起步较晚，但近年来的发展成绩突出。本届大会有十多位中国学者参加，他们来自北京首都医科大学附属北京世纪坛医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、广州医科大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院等单位（图11）。

图11 PSOGI主席Sugarbaker教授(右4)、Prodige7研究PI法国Quenet教授(右7)与我国部分参会者合影

首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科主任李雁教授作为PSOGI执行委员会常委，是本届大会的主要组织者之一，也是十二届国际腹膜癌大会的承办者。李雁教授带领的北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科，是目前国内唯一的腹膜肿瘤专科治疗机构，经过16年不懈努力，建立了我国腹膜癌防治的临床基地和转化研究中心，目前是北京市肿瘤深部热疗和全身热疗技术培训基地和国际合作基地，联合北京市主要腹膜肿瘤治疗机构建立了北京腹膜癌综合治疗数据中心，还建立了系列动物模型进行转化研究。作为国内主要技术推广单位，本次会议上也正式推出了李雁教授主译的PSOGI腹膜癌治疗教科书《腹膜表面肿瘤细胞减灭术与围手术期化疗》（图12），李雁教授也向大会重点报告了我国在腹膜癌领域的长足发展，以及北京为2020年国际腹膜癌大会的准备工作。

图12 PSOGI腹膜癌治疗教科书中文版《腹膜表面肿瘤细胞减灭术与围手术期化疗》在巴黎会议上首发

李雁教授代表中国腹膜癌研究组织，介绍了我国的腹膜癌临床流行病学、国内主要腹膜癌中心的临床防治成果，并详细介绍北京为第十二届国际腹膜癌大会进行的筹备和安排（图13）。与会代表一致热烈鼓掌，祝贺我国获得2020年国际腹膜癌大会主办权，来自亚洲、拉美和澳洲的代表也认为，这是第一次将会议中心设在欧美以外的国家，具有里程牌意义。

图13 李雁教授介绍中国的腹膜癌研究，以及为北京2020国际腹膜癌大会的筹备情况

6、结语与展望

癌转移的肿瘤致死的根本原因，也是临床肿瘤学的难题。临床肿瘤学的三座大山就是“淋巴结转移、血道转移、腹膜转移”！对于前两个难题，肿瘤学界经过半个多世纪的探索，发展出了标准成熟的治疗方案，从而大幅度提高了疗效。而对于腹膜癌，目前仍然是临床肿瘤学艰难发展历史中遗留的“老、大、难”问题，尽管探索出了以CRS+HIPEC为基础的整合治疗策略，也取得了令人欣慰的成绩，但征服腹膜癌之路漫长而艰辛，我们既要充满信心更要脚踏实地，通过艰苦努力、技术创新，实现PSOGI的使命理想：（Peritoneal metastases when optimally treated can be cured; in selected patients peritoneal metastases can be prevented. The ultimate goal of PSOGI is to eliminate local-regional recurrence and peritoneal metastases from the natural history of gastrointestinal and gynecologic malignancy. 若获最佳治疗，腹膜转移癌则可能治愈；在部分经选择的病例中，腹膜转移癌则完全可以预防。国际腹膜癌联盟的最终使命目标是，在胃肠道恶性肿瘤和妇科恶性肿瘤的自然病史中，彻底消灭局部区域复发和腹膜转移！）